前列地尔注射液对急性胰腺炎患者肠黏膜屏障功能的保护作用

赵振中 谢中华 汪铁军 郑元秀 黄芳芳

肠黏膜屏障功能损伤及介导的病理改变在急性胰腺炎(AP)的发生发展中扮演了重要角色。已被证实，AP初期即可出现肠道黏膜损伤[1]，黏膜通透性增加，引起细菌及内毒素易位，导致肠源性感染的发生，诱发胰腺及其他器官感染，甚至形成多器官功能障碍。改善肠黏膜屏障功能可减弱肠道通透性及内毒素易位，改善AP患者的预后[2]。近年来大量研究[3-5]显示，前列地尔注射液可通过多种途径减轻AP病情，但其对肠黏膜屏障功能的影响尚未见报道。本研究探讨前列地尔注射液对AP患者肠黏膜屏障功能的保护作用。

资料与方法

一、一般资料

选择2016年5月至2017年3月浙江杭州市余杭区第二人民医院消化内科住院的85例AP患者，男性46例，女性39例，年龄20～75岁，平均(52±7)岁。入组标准：(1)符合2013年中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组《中国急性胰腺炎诊治指南》中的标准[6]；(2)发病时间在24 h以内；(3)既往无糖尿病、严重肝肾功能不全、慢性胰腺炎及肿瘤者；(4)近期未出现严重感染、未接受抗炎及抑制胰酶分泌等基础治疗。其中轻型AP(MAP)52例，中度重症AP (MSAP)24例，重症AP (SAP)9例。病因：胆源性 41例，酒精性 25例，高脂血症性 11例，药物性2例，ERCP术后1例，特发性5例。本研究经浙江省杭州市余杭区第二人民医院伦理委员会批准(批准文号201502003)，所有患者或家属签署知情同意书。

按随机数字表法将患者分为治疗组和对照组。其中治疗组44例，男性25例，女性19例，平均(51±9)岁；对照组41例，男性21例，女性20例，平均(54±7)岁。对照组仅予AP常规治疗, 包括禁食、积极补液、抑制胰酶分泌及活性、抗感染、胃肠减压、营养支持、解痉止痛、维持生命体征平稳及水电解质酸碱平衡等治疗。治疗组在常规治疗基础上给予前列地尔注射液(商品名：凯时，10 μg/支，北京泰德制药股份有限公司，批号070200)10 μg/d静脉滴注，每天1次，疗程14 d。因治疗组中1例出现凝血功能障碍，1例病情加重入住ICU，2例未完成治疗自动出院，对照组中1例转院治疗，2例未完成治疗自动出院，最终78例患者纳入本研究。选取同期本院健康体检者40名作为健康组，其中男性22名，女性18名，平均(50±9)岁，均无急、慢性胰腺炎病史。3组受试者的年龄及性别构成比的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。

二、观察指标及方法

1．修正CT严重指数评分(MCTSI)及APACHEⅡ评分：于入院当日及治疗结束后第2天进行评定。MCTSI评分参照2014年中华医学会外科学分会胰腺外科学组制订的《急性胰腺炎诊治指南》中MCTSI评分标准[6]。APACHEⅡ评分参照文献[7]引用的APACHEⅡ评分标准。

2．肠黏膜屏障功能相关指标：抽取患者入院当日及治疗结束后第2天外周静脉血(健康组于入组当日抽取)，离心分离血清，置-70℃冰箱保存备用。采用酶联免疫吸附试验法(ELISA法)测定血清二胺氧化酶(diamine oxidase，DAO)、内毒素(endotoxin，ET)及肠脂肪酸结合蛋白(intestinal fatty acid binding protein，IFABP)水平。DAO的ELISA试剂盒由上海齐一生物科技有限公司提供(QIY-0570)；ET的ELISA试剂盒由南京森贝伽生物科技有限公司提供(SBJ-H1106)；IFABP的ELISA试剂盒由上海一研生物科技有限公司提供(EY-ELA-1579)。严格按试剂盒说明书操作。

三、统计学处理

结果

一、对照组、治疗组患者治疗前后MCTSI及APACHEⅡ评分比较

治疗前两组患者MCTSI评分及APACHEⅡ评分差异均无统计学意义(t值分别为0.62、0.50，P值均>0.05)。治疗后，两组患者MCTSI及APACHEⅡ评分均较治疗前明显下降(t值分别为6.45、5.87，P<0.05或<0.01)，且治疗组评分的下降均较对照组明显，差异有统计学意义(t值分别为1.85、1.93，P值均<0.05，表1)。

组别例数时间MCTSIAPACHEⅡ对照组41治疗前7．21±0．7213．38±2．0238治疗后5．89±0．13a9．05±1．61a治疗组44治疗前7．11±0．3514．52±1．4540治疗后3．78±0．43bc5．65±1．77bc

注：与同组治疗前比较，aP<0.05,bP<0.01；与对照组治疗后比较，cP<0.05

二、对照组、治疗组患者治疗前后及与健康组血清DAO、ET、IFABP水平比较

治疗前对照组、治疗组患者血清DAO、ET及IFABP水平差异均无统计学意义(t值分别为0.35、0.76、0.52，P值均>0.05)，但均显著高于健康组，差异有统计学意义(t值分别为7.87、6.29、8.43，P值均<0.01)。治疗后对照组、治疗组患者血清DAO、ET及IFABP水平均较其治疗前明显下降(对照组t值分别为3.28、6.16、8.43，P值<0.05或<0.01；治疗组t值分别为4.75、7.68、9.11，P值均<0.01)，且治疗组下降较对照组显著，差异有统计学意义(t值分别为1.96、3.42、2.92，P值均<0.05，表2)。

三、血清指标与评分指标的相关性分析

经spearman检验，血清DAO、ET及IFABP水平与MCTSI、APACHEⅡ评分均呈明显正相关(r值分别为0.630、0.775、0.815、0.728、0.779、0.668，P值均<0.01)。

组别例数时间DAO(U/ml)ET(EU/ml)IFABP(ng/L)对照组41治疗前4．15±0．48d0．63±0．10d131．06±29．11d38治疗后3．22±0．15a0．25±0．09b85．43±16．79b治疗组44治疗前4．33±0．71d0．59±0．14d127．61±17．95d40治疗后2．18±0．16bc0．15±0．06bc62．01±12．82bc健康组40入组时1．50±0．240．08±0．0145．10±9．83

注：与同组治疗前比较，aP<0.05,bP<0.01；与对照组治疗后比较，cP<0.05;与健康组比较，dP<0.01

讨 论

AP发生时常伴有全身的炎症反应，而肠道成为炎症反应最易累及的器官之一。研究证实[1,8]，AP患者早期由于严重的炎性反应及微血管渗漏、缺血再灌注损伤等因素诱发肠黏膜缺血缺氧，肠黏膜屏障功能受损，肠黏膜通透性明显增加，细菌或其他病原微生物易位，过量的细菌内毒素或炎症递质进一步加重肠道及胰腺组织的损伤，甚至诱发全身炎性反应综合征。因此，肠黏膜屏障损伤是AP的早期事件，可直接影响到AP的预后。

血清ET、DAO及IFABP水平均是反映肠黏膜屏障功能的敏感指标[9-10]。ET是革兰阴性菌细胞壁的脂多糖成分，细菌死亡溶解时释放入血，肠黏膜屏障功能受损时会向肠腔外迁移，引起发热、微循环障碍等内毒素休克症状。在严重损伤早期监测ET水平变化可较好预测肠黏膜屏障功能。DAO是存在于小肠黏膜绒毛上层内的高度活性的细胞内酶，当肠道黏膜细胞受损时释放入血，或随坏死脱落的肠黏膜细胞进入肠腔，外周血DAO水平能较早体现肠黏膜的通透性[11]。IFABP特异性表达于肠道黏膜绒毛顶端的成熟细胞中，正常情况下在外周血中检测不出，而一旦肠黏膜损伤发生缺血，最先累及肠黏膜绒毛细胞，肠黏膜通透性增加，IFABP则迅速释放入血，故检测外周血IFABP水平可以较早反映肠黏膜缺血损伤程度[1]。血清ET、DAO及IFABP从不同层面反应肠黏膜功能情况，临床上被公认为评价肠黏膜屏障功能的敏感而特异的指标[9-10]。本研究中治疗前两组患者血清DAO、ET及IFABP水平较健康组显著升高，提示AP患者存在明显的肠黏膜屏障功能损伤。

目前寻找疗效确切、对肠道有针对性保护作用的药物已成为AP临床治疗的研究热点。近年来前列地尔对AP发生发展中胰腺的保护作用受到了越来越多的关注。前列地尔主要成分前列腺素E是一种强有力的血管扩张活性成分，能通过改善胰腺腺体的微循环、维持胰腺血供、降低早期炎症反应、护肝等多种机制改善AP的临床症状及预后[3-5]，但其对AP时肠黏膜屏障功能的影响鲜有报道。本研究应用前列地尔注射液治疗AP患者2周后发现，治疗组患者MCTSI及APACHEⅡ评分较对照组显著下降，提示前列地尔注射液能在一定程度上改善AP患者临床症状及CT评分。进一步研究发现，治疗组患者血清DAO、ET、IFABP水平均较对照组下降明显，且血清DAO、ET、IFABP水平与MCTSI、APACHEⅡ评分均呈明显正相关，由此推测前列地尔注射液治疗AP的疗效可能与其改善AP患者肠黏膜屏障功能有关。具体机制可能为：(1)前列地尔抑制血小板血栓素A2合成，抑制血小板聚集，降低血液黏滞度，改善胰腺和肠道缺血及缺氧状态，促进肠道黏膜修复[5,12]。(2) 前列地尔通过抗氧化、抑制过氧化物反应以减轻急性炎症反应对胰腺及肠道黏膜的损伤[3]。

综上所述，AP患者存在明显的肠黏膜屏障功能损伤，前列地尔注射液可通过保护AP患者的肠黏膜屏障功能在一定程度上改善其临床症状及CT评分，因此前列地尔注射液有望成为AP并发肠黏膜屏障功能损伤的针对性药物。但本研究限于研究时间及经费未能观察前列地尔注射液对AP及肠黏膜功能的远期疗效，仍需进一步扩大样本量及延长观察时间以验证试验结果。

[1] 刘玉,赵严,刘苏,等.肠型脂肪酸结合蛋白在急性胰腺炎早期肠屏障损伤中的临床诊断价值[J].国际消化病杂志,2013,33(5):329-330. DOI：10.3969/j.issn.1673-534X.2013.05.012.

[2] 黄晓曦,王兴鹏,吴恺,等. 持续早期肠内营养联合肠黏膜保护对重症急性胰腺炎肠屏障功能影响的多中心随机对照临床试验[J].中华消化杂志,2008,28(4):225-229.DOI：10.3760/j.issn:0254-1432.2008.04.003.

[3] 李敏利,张晓华,金鑫鑫,等. 前列地尔对重症急性胰腺炎患者早期促炎因子的影响及疗效观察[J].解放军医学杂志,2017,42(2):140-143. DOI:10.11855/j.issn.0577.7402.2017.02.09.

[4] 胡洁,朱肖鸿.前列地尔注射液对重度急性胰腺炎并发肝损害的保护作用[J].胃肠病学,2015,20(1):36-37. DOI:10.3969/j issn.1008-7125.2015.01.009.

[5] 刘震,沈洪亮,张建表.前列地尔对急性胰腺炎患者血浆D-二聚体的影响[J].中国现代医生,2009,47(20):155-156.DOI：10.3969/j.issn.1673-9701.2009.20.091.

[6] 中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组.中国急性胰腺炎诊治指南(2013,上海)[J].中华胰腺病杂志,2013,13(2):73-78.DOI：10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2013.02.001.

[7] 刘卫珍,罗丽,熊楚梅.急性生理学及慢性健康状况评分系统Ⅱ在重症监护病房护理中的应用[J].护理研究,2010,24(1): 9-11.DOI：10.3969/j.issn.1009-6493.2010.01.004.

[8] 陈健,齐菲,王磊,等.急性胰腺炎患者肠黏膜屏障功能损害的相关性[J].世界华人消化杂志,2014, 22(33): 5063-5068. DOI: 10.11569/wcjd.v22.i33.5063.

[9] 戴梅,蒙烨,黄永坤,等.支气管肺炎患儿的肠粘膜屏障测定及临床意义[J].昆明医科大学学报,2013,34(6):71-74.DOI：10.3969/j.issn.1003-4706.2013.06.017.

[10] 孔令尚,郭园园,刘牧林,等. 肠脂肪酸结合蛋白与内毒素早期诊断肠屏障功能障碍的临床研究[J].中华消化杂志,2013,33(4):240-243.DOI：10.3760/cma.j.issn.0254-1432.2013.04.007.

[11] Wang HL,Yu KJ.Sequential blood purification therapy for critical patients with hyperlipidemic severe acute pancreatitis[J].World J Gastroenterol,2015,21(20): 6304-6309. DOI: 10.3748/wjg.v21.i20.6304.

[12] 黄仕尧,姚凡保,谢春松.前列地尔治疗急性缺血性肠病的疗效观察[J].吉林医学,2015,36(14):3000-3002.DOI：10.3969/j.issn.1004-0412.2015.14.023.