腹腔镜胆囊切除术联合术中ERCP治疗胆囊结石合并胆总管结石的Meta分析

于愿 何秉 董嘉天 高斌 潘杰 柯重伟 王从俊

胆囊切除术中5%～21%的病人会并存胆总管结石[1]，虽然约有三分之一的病人胆总管结石会在6周内自发清除，但是未经治疗的胆总管结石可并发严重的胆管炎和胰腺炎。因此，对无症状的胆总管结石应该进行治疗[2]。目前最普遍的方式为二站式治疗方法：术前经内镜逆行性胰胆管造影术(ERCP)和腹腔镜胆囊切除术(LC)。但是术前ERCP存在一些缺点和并发症，主要为插管失败和胰腺炎。而胆总管结石的一站式治疗方式——LC联合术中ERCP，采用会师技术(LERV)，有望提高插管成功率并降低胰腺炎发生率。目前有多项研究对一站式LC联合术中ERCP和二站式术前ERCP联合LC的方法进行比较。国内也有相关文献报道[3-5]，但缺乏前瞻性随机对照研究(RCT)。我们对前瞻性随机对照研究进行Meta分析，比较了二组治疗的优缺点，为临床实践提供思路。

资料与方法

一、检索策略

我们搜索的数据库包括PubMed，Embase和Cochrane Library，2017年7月前(含7月)所有相关的已发表的随机对照试验。 搜索中使用的关键词如下：Cholecystolithiasis，Choledocholithiasis，Gallstones，common bile duct stones/calculi，bile duct stones/calculi，gallbladder stones，ERCP，endoscopic sphincterotomy(EST)，laparoscopic choledochotomy(LC)，laparoendoscopic rendezvous (LERV)。 使用语言仅限于英语。并搜索已有文献中参考文献中可能符合条件的研究。

二、纳入与排除标准

①研究对象：术前符合胆总管结石诊断的成年病人。②研究类型：前瞻性随机对照试验。干预措施：实验组采用一站式LC联合术中ERCP的手术方式。③对照措施：对照组采用二站式术前ERCP联合LC的手术方式。截至2017年7月(包括2017年7月)发布的符合上述标准的研究被认为符合纳入标准。会议摘要和没有可供检索的原始的数据的全文、重复发表的研究、信件、非随机试验、回顾性分析和综述均被排除在外。

三、主要观察指标

胆总管结石清除率、住院时间、ERCP插管成功率、ERCP后胰腺炎发生率、是否需要再次手术治疗、死亡率。

四、纳入研究的质量评价

研究质量评估由两名研究者分别采用Cochrane偏倚风险评价量表进行偏倚风险评价。包括随机序列的产生、分配隐藏、实施者与参与者双盲、结局评估中的盲法、数据完整性、有无结果的选择性报告和其他偏倚来源等共7条进行风险偏倚评估。6项RCT研究被纳入Meta分析[6-11]。

五、统计学方法

本Meta分析使用Review Manager Version 5.3进行。差异显著性水平设置为P<0.05。对于二分变量，计算比值比(OR)及其95%置信区间(95%CI)。由于纳入的各研究之间可能存在异质性，因此使用I2值评估异质性，若I2值≤50%认为不存在较显著异质性使用固定效应模型；若I2值>50%认为存在较显著异质性，使用随机效应模型。

结 果

根据搜索策略及质量评价确定了6项RCT研究(图1)，均比较了一站式LC联合术中ERCP和二站式术前ERCP 联合LC两种治疗方式。6项研究共715例病人，一站式治疗组355例(49.7%)和二站式治疗组360例(50.3%)被纳入分析(表1)。两组间胆总管结石清除率相似，OR值为1.80[93.2%比89.2%，95%置信区间(CI)：0.76，4.22]。一站式LC联合术中ERCP(4.1 d)与二站式术前ERCP联合LC组(6.9 d)相比住院时间显著缩短(P<0.05)。这两种治疗方式在胆总管结石清除率、ERCP插管成功率、ERCP后胰腺炎发生率、是否需要再次手术治疗及死亡率的差异见森林图(图2～6)。

图1 文献筛选流程图

一、胆总管结石清除率

一站式LC联合术中ERCP组93.2%(331/355)胆总管结石被清除，二站式术前ERCP联合LC组89.2%(321/360)胆总管结石被清除。异质性检验结果为I2= 51%(Chi2=10.30，P=0.07)，各研究可能存在异质性，因此采用随机效应模型。Meta分析结果为：OR(随机效应模型)为1.80(95%CI：0.76，4.22，P=0.18)，两组之间差异无统计学意义(图2)。

二、ERCP插管成功率

一站式LC联合术中ERCP组和二站式术前ERCP联合LC组的插管成功率分别为97.7%(347/355)和93.9%(338/360)。异质性检验结果为I2=38%(Chi2=8.08，P=0.15)，各研究之间异质性较小，因此采用固定效应模型。Meta分析结果为：OR(固定效应模型)为2.50(95%CI：1.18，5.31，P=0.02)，两组之间差异具有统计学意义(图3)。

一站式LC联合术中ERCP组ERCP后胰腺炎发生率0.56%(2/355)，二站式术前ERCP联合LC组ERCP后胰腺炎发生率为5.3%(19/360)。异质性检验结果为I2=21%(Chi2=3.78，P=0.29)，各研究之间异质性较小，因此采用固定效应模型。Meta分析结果为：OR(固定效应模型)为0.16(95%CI：0.05，0.51，P=0.002)，两组之间差异具有统计学意义(图4)。

三、是否需要再次手术或ERCP

一站式LC联合术中ERCP组再次手术治疗率3.9%(14/355)，二站式术前ERCP联合LC组再次手术治疗率为11.9%(43/360)。异质性检验结果为I2=6%(Chi2=5.32，P=0.38)，各研究之间异质性较小，因此采用固定效应模型。Meta分析结果为：OR(固定效应模型)为0.29(95%CI：0.16，0.55，P=0.0001)，两组之间差异具有统计学意义(图5)。

四、死亡率

一站式LC联合术中ERCP组死亡率为0.3%(1/355)，二站式术前ERCP联合LC组死亡率为0/360(0)。异质性检验无法进行，默认固定效应模型。Meta分析结果为：OR(固定效应模型)为3.06(95%CI：0.12，-76.95，P=0.5)，两组之间差异无统计学意义(图6)。

讨 论

在全球范围内，治疗胆囊结石合并胆总管结石的普遍做法仍然是术前ERCP内镜取石，随后进行LC。逻辑上讲，二站式术前ERCP联合LC如果术前ERCP失败，胆总管结石仍可经手术处理，目前主要方式为胆总管探查术+胆囊切除术(开放手术)。但是二站式术前ERCP联合LC有其局限：①诊断性ERCP仍然有胰腺炎发生(1%～30%)，胰腺坏死(0.3%～0.6%)和死亡(0.4%)的风险，因此不推荐进行诊断性ERCP；②在ERCP和LC手术间隙，胆囊内结石移位，可能再次发生胆总管结石；③二站式治疗可能需要2次麻醉或镇静；④住院时间较长。所以，对于胆囊结石合并胆总管结石治疗的最佳方法尚未达成一致。

表1 纳入研究的项目及结果

图2 胆总管结石清除率的Meta分析森林图(随机效应模型)

图3 ERCP插管成功率的Meta分析森林图(固定效应模型)

图4 ERCP后胰腺炎发生率的Meta分析森林图(固定效应模型)

图5 是否需要再次手术治疗的Meta分析森林图(固定效应模型)

图6 死亡率的Meta分析森林图(固定效应模型)

在胆总管结石清除率方面，一站式LC联合术中ERCP组与二站式术前ERCP 联合 LC组差异并无统计学意义。这一结论和已发表的系统综述文献是一致的[12-13]。虽然，一站式LC联合术中ERCP在胆总管结石清除率方面不优于二站式；但是，鉴于一站式LC联合术中ERCP具有显著降低ERCP后胰腺炎发生率，降低再手术率，减少住院天数等优势，该术式仍有其临床应用价值。

胰腺炎是ERCP最主要的并发症，将导致更长的住院时间和更高的治疗费用。一项包含了108个RCT研究的系统综述[14]指出ERCP后胰腺炎发生率为9.7%，严重程度：轻、中、重度分别为5.7%、2.6%和0.5%，死亡率为0.7%。一站式LC联合术中ERCP显著降低胰腺炎的发生率，其原因可能是会师技术(LERV)，瑞典一项包括12 718例ERCP的病例对照研究表明，会师技术可减少术后胰腺炎发生率[15]。会师技术指经胆囊管顺行插入导管或导丝进入胆总管，引导内镜从乳头处选择性插管进入胆总管，进而通过ERCP过程清除胆总管结石。纳入的研究均采用或部分病例中采用会师技术。会师技术不仅降低了ERCP插管难度，增加了成功率；而且进行选择性胆管插管，避免了胰管插管、反复乳头操作造成的水肿和不必要的对比剂注入胰管的风险，从而降低胰腺炎的发生。

在降低再次手术率方面，一站式优于二站式。纳入的6项RCT研究中，ERCP插管失败、术后结石残留或移位和Calot三角的解剖困难是需进行额外手术或再次ERCP操作的主要原因。在Morino等[8]研究中，8例病人随机分配进入二站式术前ERCP联合LC组，但因第一步ERCP插管失败，研究者决定对其中7例病人进行一站式LC联合术中ERCP，成功插管并清除结石。研究中也有ERCP插管失败、ERCP后等待LC期间内胆囊结石移位[8]、Calot三角的解剖困难或导丝滑脱进入肠道而中转开放手术的病例。有研究显示术前ERCP增加LC操作困难，因为十二指肠乳头括约肌破坏、胆道支架置入和细菌定植导致肝十二指肠韧带炎症和粘连形成，增加了Calot三角的解剖难度[16]。一站式LC联合术中ERCP消除了等待LC期间内胆囊结石移位，提高了插管成功率，避免增加Calot三角的解剖难度，因此降低了需要额外手术的可能性。此外，即使一站式LC联合术中ERCP不成功，需要进行另外的手术，也可在同一次麻醉中进行。

一站式与二站式相比，病人依从性及内镜医师满意度更高。Sahoo等[11]分别评估了病人依从性和内镜医师的满意度。一站式病人的依从性更高(55%比7%)的主要原因是手术在同一麻醉下进行的。其次住院时间短，舒适度好。对于二站式，即使ERCP不使用麻醉，病人经历术中恶心呕吐等，其舒适度较差。对内镜医师进行的满意度问卷调查显示：内镜医师认为会师技术更简单，因为手术中乳头的识别和插管更方便。导丝通过胆囊管顺行插入胆总管到达十二指肠，内窥镜只需到达十二指肠第二部分，就可以很容易地抓住导丝进行胆总管插管。因此，术中ERCP技术更容易掌握。

两项研究进行了成本分析，Morino等[8]发现一站式LC联合术中ERCP费用显著低于二站式术前ERCP联合LC。Rábago等[7]发现在未做内镜下十二指肠乳头括约肌切开术(EST)的病人中，一站式LC联合术中ERCP费用较低，而包含了内镜下十二指肠乳头括约肌切开术的病人后，两种手术方式的平均费用相似。一项含249例病人的成本分析得出一站式LC联合术中ERCP费用较二站式显著降低[17]。

一站式LC联合术中ERCP的临床应用有其限制因素[18]。治疗策略往往是由专业知识和本医疗机构现有资源所引导，而不是一种治疗方法相对于另一种方法的真正优势[19]。首先，内镜医师不可能随时提供术中ERCP操作。其次，术中ERCP要求与LC在同一手术台，在同一全身麻醉下，并且要求有术中透视条件。对于没有联合手术室的医疗机构来说，这是一个挑战。

综上所述，一站式LC联合术中ERCP具有显著降低胰腺炎发生率，降低再手术率，减少住院天数等优势。而且有研究指出一站式LC联合术中ERCP可降低手术部位感染发生率[20]。因此，一站式LC联合术中ERCP总体上优于二站式。

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