调强放疗与同步吉西他滨化疗加吡柔比星热灌注化疗治疗老年晚期膀胱癌的近期疗效及预后分析

黄毅超，刘云军，陆小玲，温坚，高颜凤

茂名市人民医院肿瘤二科，广东 茂名 525000

膀胱癌是中国十大恶性肿瘤之一，随着人们生活方式的改变及检查手段的改进，膀胱癌的发病率呈逐渐上升的趋势，且好发于老年人[1-2]。老年晚期膀胱癌分化较差，恶性程度高，预后较差。老年晚期膀胱癌患者就诊时多数已发展为晚期，已错失手术良机，只能选择姑息性治疗[3]。调强放射治疗是一种有效的治疗方式，可延长老年晚期膀胱癌患者的生存时间，控制疾病的进展，但是，肿瘤是一种多阶段、多环节、多因素的复杂疾病，单一的治疗方法并不能达到理想的治疗效果，故采用多种方法联合治疗和针对肿瘤的不同特征进行相应的治疗已成为肿瘤治疗发展的趋势[4-5]。本研究通过探讨调强放疗与同步吉西他滨化疗联合吡柔比星热灌注化疗治疗老年晚期膀胱癌的近期疗效及中位生存时间，旨在为提高老年晚期膀胱癌患者的治疗效果、延长其生存时间提供理论依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

对2011年3月至2015年2月于茂名市人民医院就诊的118例晚期膀胱癌患者的临床资料进行回顾性分析。纳入标准：①均经术前膀胱镜、病理检查及细胞学检查证实为膀胱癌；②均为TNM分期Ⅲ、Ⅳ期或局部复发者；③均表现为消瘦、无痛性的血尿、下腹部疼痛等症状。排除标准：①属于放化疗禁忌证者；②因其他原因无法完成放、化疗计划者。根据治疗方案的不同将患者分为对照组和观察组，每组59例。对照组患者采取单用调强放疗方案进行治疗，观察组患者采取调强放疗与同步吉西他滨化疗联合吡柔比星热灌注化疗方案进行治疗。观察组中，男42例，女17例；年龄60～78岁，平均（65.62±4.81）岁；病理类型：移行上皮癌48例，未分化癌6例，鳞癌5例；TNM临床分期：Ⅲ期29例，Ⅳ期30例。对照组中，男43例，女16例；年龄61～76岁，平均（64.58±4.72）岁；病理类型：移行上皮癌46例，未分化癌7例，鳞癌6例；TNM分期：Ⅲ期28例，Ⅳ期31例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P﹥0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

观察组患者采取调强放疗与同步吉西他滨化疗联合吡柔比星热灌注化疗方案进行治疗，通过医科达直线加速器15 MV X射线及飞利浦公司生产的Pinnacle 3放疗计划系统进行逆向调强放射治疗。嘱患者仰卧于定位床，采用CT模拟定位机进行定位，后所有患者在体表及体模做好标记后行常规CT扫描，膀胱内肿瘤显示清楚，层厚5 mm，自腰5椎体上缘层面扫至坐骨结节下缘，肿瘤局部缩野加量时，层厚取3 mm扫描。在得到CT相关资料后，输入三维放射治疗计划系统（therapy planning system，TPS），将大体肿瘤体积（GTV）勾画为22.55～996.00 cm（3中位肿瘤体积为360.35 cm3）及感兴趣危及器官（organs at risks，OAR）。GTV范围：原发膀胱癌肿瘤和转移淋巴结；临床靶体积（CTV）：在GTV基础上向外扩0.5 cm，包括区域淋巴结、膀胱、近端尿道；计划靶体积（PTV）：在CTV基础上前、后、左、右各外放0.5 cm，上、下外放1 cm。勾画结束后，将危及器官及靶区的处方剂量输入：PTV单次剂量为5 Gy，5次/周，总剂量为75 Gy。生物效应剂量为55.6～97.0 Gy，平均剂量为72 Gy。采取共面照射为主。设置4～6个放射野。参照剂量体积直方图对治疗计划进行优化：达到≥95%的PTV能接受100%的处方剂量，膀胱总体积减去PTV（即正常膀胱体积）的平均剂量应﹤22 Gy，正常膀胱组织V30﹤60%。对于膀胱肿瘤体积较大者，剂量可加大。

先行诱导化疗1个周期（21 d为1个周期）：第1、8天，吉西他滨1000 mg/m2，静脉滴注（30 min内），每周复查血常规、心电图、肝肾功能等指标，指标均无异常则开始行同步放化疗，在放疗的第21天，肿瘤是属于加速再增殖速度较快的阶段，此时，给予患者600 mg/m2静脉滴注。同步放化疗结束1个月后，复查上述指标，指标均无异常则继续采用上述诱导化疗方案进行连续化疗2～4个周期，同步放化疗治疗持续到疾病进展（progressive disease，PD）或不能耐受不良反应为止，具体的药物剂量根据药物的不良反应进行调整。在进行同步放化疗期间应用异丙嗪、甲氧氯普胺等药物预防消化道不良反应。

吡柔比星热灌注化疗：在放疗开始的第1天进行膀胱灌注，先利用导尿管将膀胱内的尿液导出，后将30 mg吡柔比星与100 ml氯化钠溶液相配制，将其灌注入膀胱内，让其在膀胱内留存至少2 h，后采用上海普济医疗器械有限公司生产的HG-2000型局部射频热疗机（将频率设置为13.8 MHZ，温度设置为41～43℃）行膀胱区透热治疗1 h，1次/周，共治疗8次；后1次/2周，共8次，再至1次/月，共8次；再至1次/2月，共8次；再至1次/2年。对照组患者采取单用调强放疗方案进行治疗，方法同观察组。

1.3 随访

记录所有患者的年龄、性别、组织学分级、TNM分期、病理类型、肿瘤直径、膀胱周围淋巴结转移情况、疾病控制率（disease control rate，DCR）等，比较所有患者上述资料间的差异，并采用Cox回归模型分析影响患者预后的相关因素。同步放化疗后，每过3个月进行门诊复查，随访截至2017年3月，随访方式包括电话、上门、信访等。

1.4 观察指标及评估标准

在患者出院1个月后，按照实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1版）[6]评估患者的近期疗效，完全缓解（complete response，CR）：已知病灶完全消失，且未出现新肿瘤灶；部分缓解（partial response，PR）：已知病灶的直径总和较前缩小30%，且未出现新的肿瘤病灶；疾病稳定（stable disease，SD）：已知病灶直径总和较前有增大但未达到PD或者缩小但未达到PR；PD：已知病灶直径较前增大﹥20%或出现新的肿瘤病灶；总有效率（response rate，RR）=（CR+PR）例数/总例数×100%。DCR=（CR+SD+PR）例数/总例数×100%。总生存期（overall survival，OS）为治疗开始至末次随访时间或死亡时间为止。按照美国国家癌症研究所-常见毒性分级评估标准（National Cancer Institute-common toxicity criteria，NCI-CTC）对患者的不良反应进行评价[7]。

1.5 统计学方法

采用SPSS 18.0软件对数据进行统计分析，计量资料采用均数±标准差（±s）进行描述，组间比较采用t检验；计数资料采用率（%）进行描述，组间比较采用χ2检验；不良反应严重程度的比较采用秩和检验。生存曲线采用Kaplan-Meier法绘制，组间比较采用Log-rank检验，患者预后影响因素分析采用Cox比例风险回归模型。以P﹤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效的比较

治疗结束后1个月，观察组患者的RR为81.36%（48/59），DCR为93.22%（55/59），均高于对照组的54.24%（32/59）和71.19%（42/59），差异均有统计学意义（χ2=9.937，P=0.002；χ2=9.790，P=0.002）。（表1）

表1 两组患者的近期疗效[n（%）]

2.2 不良反应发生情况的比较

两组患者治疗过程中均出现肝功能不全、恶心呕吐、血小板下降、白细胞减少等不良反应，两组患者均未发生4级不良反应。对照组患者的不良反应总发生率为45.76（27/59），观察组患者的不良反应总发生率为52.54（31/59），两组比较，差异无统计学意义（χ2=0.543，P=0.461）。（表2）

表2 两组患者的不良反应发生情况

2.3 生存情况的比较

至随访截止日期，共有68例患者死亡，随访率为100%，中位随访时间为18.82个月。治疗后，观察组患者的中位OS为18.58个月（95%CI：16.55～20.59个月），对照组患者的中位OS为14.23个月（95%CI：12.16～16.29个月），观察组患者的中位OS长于对照组患者，差异有统计学意义（χ2=3.912，P=0.042）。（图1）

图1 观察组与对照组患者的生存曲线

2.4 老年晚期膀胱癌患者预后影响因素的Cox回归分析

将年龄、性别、组织学分级、TNM分期、病理类型、膀胱周围淋巴结转移情况、肿瘤直径等资料纳入多元逐步Cox回归分析中，结果显示：组织学分级为中低分化、有膀胱周围淋巴结转移、肿瘤直径大是影响老年晚期膀胱癌患者预后的独立危险因素（P﹤0.05）。（表3）

表3 影响老年晚期膀胱癌患者预后的Cox多元逐步回归分析影响（n=118）

3 讨论

膀胱癌是临床上泌尿生殖系统较为常见的恶性肿瘤之一，好发于中老年男性。其在早期无特异性临床表现，绝大部分老年膀胱癌患者确诊时基本已发展到晚期，且部分患者发生远处或局部的转移，已错失手术良机，即使行根治术切除，远处转移和复发的发生率仍较高[8]。调强放射治疗是临床上常用的放疗治疗方式，可有效延长患者的生存时间，抑制肿瘤细胞的增殖，但是，肿瘤是一种多阶段、多环节、多因素的复杂疾病，单一的治疗方法并不能达到预期的治疗效果，临床上常采用多种方法联合治疗肿瘤[9]。进行科学系统的放化疗是临床上常用于预防肿瘤复发或转移的主要治疗手段，但是癌细胞可能存在多种途径耐药或天然耐药现象，对一些化疗药物产生耐受性，从而影响患者治疗的效果。故对于选择一种合理、有效和不良反应轻的化疗方案已成为临床关注的热点[10-11]。

调强放射治疗是通过采用多个共面或非共面照射野对多个照射野内的强度分布进行调整，可降低肿瘤周围正常组织的放射剂量，高剂量照射野与肿瘤的立体形态保持一致，故特别适用于治疗邻近重要器官、立体形态不规则的肿瘤。利用这一特性，可进一步增大肿瘤的放射剂量，从而起到提高疾病控制率和患者生存率的作用[12-13]。老年晚期膀胱癌患者由于存在年龄大、体质弱且多数合并较多基础性疾病的特征，故不适合用铂类的化疗方案进行治疗[14]，所以本研究采取耐受性更好、安全性更高的吉西他滨同步再加吡柔比星热灌注同步放化疗对其进行治疗。吉西他滨是临床上一线的细胞周期特异性抗肿瘤药物，其具有抗肿瘤谱广、不良反应轻等特点，即使和其他化疗药物联合应用也不易产生交叉耐药及不良反应叠加等作用[15]。热灌注化疗也是临床上常用的抗肿瘤治疗方案，常联合化疗方案一起进行治疗，热疗联合放化疗的优点：①热疗可利用其本身的特点直接杀死细胞及诱导细胞凋亡；②热疗可使肿瘤细胞内的血流增加，改善其供氧，从而增加肿瘤细胞对化疗的敏感性[16]；③可起到DNA损伤修复的作用；④可使化疗药物的浓度增加，具有提高治疗疗效的作用。本研究的近期疗效结果显示，观察组患者的RR和DCR均高于对照组（P﹤0.05），表明观察组的治疗方案可提高老年晚期膀胱癌患者的近期疗效，且符合以上作用机制。Cox多元逐步回归分析结果显示，对于组织学分级为中、低分化的老年晚期膀胱癌患者，其死亡风险性分别是高分化的老年晚期膀胱癌患者的1.931、2.192倍；对于有膀胱周围淋巴结转移的老年晚期膀胱癌患者，其死亡风险性是无膀胱周围淋巴结转移患者的2.081倍，也与既往结果相符[17]。对于肿瘤直径大的老年晚期膀胱癌患者，其死亡风险性是肿瘤直径相对较小的老年晚期膀胱癌患者的2.143倍，这可能与肿瘤本身越大，患者的预后越差有关[18-19]。不同年龄段、性别、TNM分期、病理类型对老年晚期膀胱癌患者的生存率比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05），这可能与患者选择的治疗方案不同有关，具体原因有待进一步深入研究[20]。

综上所述，调强放疗与同步吉西他滨化疗加吡柔比星热灌注化疗治疗老年晚期膀胱癌患者疗效较好，可有效提高患者的近期疗效，且无严重4级不良反应，可为治疗老年晚期膀胱癌患者提供新的治疗方案，且组织学分级为中低分化、有膀胱周围淋巴结转移、肿瘤直径大是影响老年晚期膀胱癌患者预后的独立危险因素。

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