人附睾蛋白4和糖类抗原19-9联合检测在卵巢癌临床诊断与病理分型中的应用价值

方友琴，方友华，林开健，陈 艳

(1.重庆市万州区人民医院妇产科 404100；2.重庆市第五人民医院呼吸科 400062；3.重庆市万州区人民医院护理部 404100)

卵巢癌是临床上女性生殖系统常见的恶性肿瘤，其早期临床症状并不显著，绝大多数患者确诊时已属晚期，错过了最佳的治疗时机[1]。因此，如何早期发现与诊断卵巢癌是提高卵巢癌防治效果的关键。糖类抗原19-9(CA19-9)是一类低聚糖类抗原，在胰腺癌、胃癌、肺癌等多种恶性肿瘤患者的血清中均能表达，但在健康人血清中的表达量普遍较低，是临床上应用较为广泛的一类肿瘤标志物[2-3]。人附睾蛋白4(HE4)是一种具有免疫保护作用的蛋白酶抑制剂，已有研究显示约80%以上卵巢癌患者HE4水平均可呈现显著升高[4]。本研究以万州区人民医院诊治的64例卵巢癌患者为受试对象，探讨血清CA19-9与HE4联合检测诊断卵巢癌的临床价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015年9月至2017年2月万州区人民医院妇产科诊治的64例卵巢癌患者为受试对象，年龄28～61岁，平均(48.76±7.32)岁；依据国际妇产科联盟(FIGO)分期标准[5]：Ⅲ期48例，Ⅳ期16例；病理分型：上皮型恶性肿瘤53例(黏液型16例，浆液型28例，透明细胞肿瘤4例，子宫内膜样肿瘤3例，移行细胞肿瘤2例)，非上皮型恶性肿瘤11例。所有患者均经病理学检查确诊，且CT或MRI检测均未发现淋巴结转移等；肝肾功能、心电图检查及骨髓功能未发现明显异常，Karnofsky功能状态评分均大于80分。同时，选择同期住院治疗的64例良性卵巢肿瘤患者为对照组，年龄27～64岁，平均(47.24±6.88)岁。两组患者在年龄、民族、经济状况、基础疾病等方面的比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究方案经医院伦理委员会批准，患者知情同意并签署知情同意书。

1.2方法 所有受试对象均采集清晨空腹静脉血5 mL，3 000 r/min，4 ℃离心20 min，置于-80 ℃冰箱中保存备用。运用抗原或抗体固相化的方式，采用酶联免疫吸附测定(ELISA)分别检测CA19-9和HE4水平，ELISA试剂盒均购于上海恒远生物科技有限公司，检测仪器为美国Bio-Rad Model 580酶标仪。具体操作均按照试剂盒说明书由专业检验技术人员操作完成，并严格依据测定流程的每个环节予以质量控制。

2 结 果

2.1CA19-9与HE4在卵巢癌临床诊断中的价值分析 ROC曲线分析结果显示，CA19-9曲线下面积为0.716，最佳诊断临界值为37.9 U/L；血清CA19-9≥37.9 U/L预测卵巢癌阳性的特异度为88.16%，灵敏度为76.59%；HE4曲线下面积为0.906，最佳诊断临界值为55.74 pmol/L。血清HE4≥55.74 pmol/L指示卵巢癌阳性的特异度为90.64%，灵敏度为82.91%。

2.2卵巢癌与良性肿瘤患者CA19-9与HE4水平比较 良性卵巢肿瘤患者CA19-9与HE4水平明显低于卵巢癌患者，差异均有统计学意义(P<0.05)，而且卵巢癌患者上述两项指标的水平高于最佳诊断临界值，见表1。

表1 两组患者血清CA19-9与HE4水平比较

2.3CA19-9联合HE4检测鉴别诊断卵巢癌的价值分析 ROC曲线分析结果显示，CA19-9联合HE4检测鉴别诊断卵巢癌的特异度为90.89%，与两项指标单独检测结果比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；而联合检测的灵敏度为89.88%，明显高于两项指标单独检测，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2、图1。

2.4不同病理分型卵巢患者CA19-9与HE4水平比较 卵巢上皮型恶性肿瘤患者CA19-9和HE4水平均明显高于卵巢非上皮型恶性肿瘤患者，差异有统计学意义(P<0.05)；黏液型、透明细胞肿瘤、子宫内膜样肿瘤和移行细胞肿瘤的卵巢癌患者CA19-9和HE4水平均显著低于浆液型卵巢癌患者，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表2 CA19-9联合HE4检测鉴别诊断卵巢癌的价值分析(%)

图1 诊断ROC曲线图

表3 不同病理分型卵巢癌患者CA19-9与HE4水平比较

注：与卵巢上皮型非恶性肿瘤比较，*P<0.05；与浆液型比较，△P<0.05

3 讨 论

流行病学调查显示，卵巢癌的发病率仅次于宫颈癌，高居女性生殖系统肿瘤的第二位，但卵巢癌的病死率却占各类妇科恶性肿瘤的首位，对妇女健康造成严重危害[6]。由于卵巢的解剖位置、内分泌功能和发育过程均较为复杂，因此，早期临床症状并不典型，确诊时多数患者已扩散至子宫、附件、大网膜及盆腔其他脏器。卵巢癌的早期诊疗难度高、检出率低的问题一直备受学界关注，也是研究的重点[7-8]。近年来，血清肿瘤标志物具有操作简单、经济实用和创伤小等优点，在卵巢癌临床鉴别诊断、预后判断等方面发挥的作用愈发显著[9]。CA19-9是一类糖类抗原，具有反映肿瘤存在的化学物质，在胃癌、肺癌、肝癌、前列腺癌肿瘤组织中CA19-9水平显著升高，而在正常组织或胚胎组织中CA19-9通常难以检测或水平极低，是一种可以辅助诊断恶性肿瘤，进行临床鉴别诊断及预后判定的传统血清肿瘤标志物[10]。有研究发现，CA19-9在部分女性生殖系统中的水平也能够出现一定程度的增高，其阳性表达率可达40%左右，但灵敏度和特异度并不高，单独检测难以满足临床诊断卵巢癌的需求[11]。HE4被认为是一类新型的血清肿瘤标志物，在健康人体或癌旁组织水平较低或不表达，而在卵巢癌组织中水平可显著升高，并且高达80%以上的卵巢癌患者均出现HE4高度表达，提示HE4亦可能是一种潜在的卵巢癌血清肿瘤标志物，具有较高的组织特异性[12-13]。本研究结果显示，卵巢癌患者CA19-9、HE4水平均明显高于良性卵巢肿瘤患者，表明两项指标可能均与卵巢癌的发生、发展密切相关，而且HE4的诊断灵敏度和特异度均略高于传统血清肿瘤标志物CA19-9。重要的是，研究结果还发现，CA19-9与HE4联合检测虽然并不能提高卵巢癌检出的特异度，却显著提高了诊断的灵敏度，这对临床进一步利用其他方式早期确诊卵巢癌具有良好的指导价值。CA19-9与HE4两者均为血清肿瘤标志物，但可相互补充，相辅相成，在卵巢癌诊断中的联合应用，亦能够降低假阴性检出率，尤其是在早期卵巢癌与良性卵巢肿瘤的鉴别诊断中，两者联合检测，可有效提高诊断的准确性。

有研究发现，HE4、CA19-9与卵巢癌的病理类型具有一定关联性。国外也有报道证实，通过对HE4与CA125的水平测定，可有效鉴别卵巢癌与非卵巢癌患者，从而提高临床诊断卵巢癌的能力[14]。本研究结果发现，卵巢上皮型恶性肿瘤患者CA19-9和HE4水平均明显高于卵巢非上皮型恶性肿瘤患者，而且黏液型、透明细胞肿瘤、子宫内膜样肿瘤和移行细胞肿瘤卵巢癌患者两项指标水平均显著低于浆液型卵巢癌患者。该结果提示，通过对卵巢恶性肿瘤患者血清CA19-9和HE4水平进行检测，可为卵巢癌肿瘤病理分型提供一定的参考。笔者分析其原因可能是由于HE4作为一种蛋白酶抑制剂，该基因能够编码的蛋白相对分子质量相对较低，而糖化后成熟的HE4蛋白含有2个结构域单肽，相对分子质量达到(20～25)×103，显著增高，一方面表现为在多种肿瘤细胞中呈现高表达，另一方面则在一定程度上反映卵巢癌疾病严重程度或肿瘤的恶性程度[15]。而且，实践结果发现，倘若单独将CA19-9或HE4作为卵巢肿瘤鉴别诊断的血清标志物均有各自局限性，联合检测的方式则可显著提高诊断灵敏度，对病理分型也有一定临床指导意义。

综上所述，联合检测血清CA19-9与HE4可显著提高卵巢癌临床诊断灵敏度，且对肿瘤病理分型具有积极的辅助指导作用。然而，由于纳入研究的对象数量有限，观察周期较短，尚未获得健康人群的肿瘤标志物测定结果，故研究的结论仍有一定局限性，亟待后续多中心临床试验加以论证。

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