前列地尔对老年慢性心肾综合征病人心肾功能指标的影响及安全性研究

周 芬 ， 幺路军

心力衰竭是多种心脏疾病的终末阶段，常合并肾功能不全等并发症。肾损害可导致心功能不全的加重，心功能不全亦恶化肾损害，两者相互作用形成心肾综合征(cardiorenal syndrome，CRS)[1]。其中Ⅱ型CRS为慢性CRS，指慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)合并慢性肾功能不全(chronic kidney disease，CKD)[2]，是老年人常见病，我国约一半的老年CHF病人合并CKD症状。

慢性CRS发病机制尚未明确，且缺乏效果显著的治疗手段，目前治疗仍以心脏治疗为主，对晚期病人可采取连续肾脏替代治疗，但治疗负担大，病人难以承担。近年来有研究提出，采用常规治疗联合改善肾血流药物的治疗方式可对老年慢性CRS起到较好疗效。前列地尔可大幅度减弱肾血管阻力，改善肾血流动力学，具有较好的保护肾脏功能，同时对机体其他区域血流影响较小[3]；可降低心脏负荷，有效缓解心力衰竭[4-5]。本研究以我院2015年3月—2017年3月收治的老年慢性CRS病人为研究对象，探讨前列地尔对老年慢性CRS病人心肾功能指标的影响及安全性分析，以期指导临床老年慢性CRS的治疗。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我院2015年3月—2017年3月收治的108例老年慢性CRS病人，纳入标准：①病人有≥6个月的心力衰竭病程及≥3个月的肾功能不全病程；②美国纽约心脏病协会(NYHA)分级为Ⅱ级～Ⅳ级；③肾小球滤过率(GFR)指标<60 mL/(min·1.73 m2)，CKD分期为1期、2期；④CRS Ⅱ型且>60岁；⑤血清肌酐(Cr)上升50%以上，或超过280 μmol/L；⑥24 h平均尿量<600 mL；⑦病人依从性良好，能严格遵医嘱用药，接受定期随访；⑧自愿参加本研究，签署知情同意书。排除标准：①合并肝功能不全者，肝肾损害情况严重者；②有先天性心脏病或原发肾疾病者，合并慢性阻塞性肺疾病或哮喘者，合并严重心律失常、心包填塞、急性心肌梗死、未修补的瓣膜病、未控制的高血压者；③心率<60 次/min及血压<90/60 mmHg者；④合并恶性肿瘤、自身免疫系统疾病或严重造血、内分泌等原发性疾病者；⑤CRSⅠ型、Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型病人；⑥哺乳期或妊娠期病人；⑦近期有严重感染性疾病者；⑧需行透析治疗病人；⑨前列地尔不耐受或过敏者；⑩因临床资料缺失而致疗效难以断定者。

本研究经我院医学伦理委员会同意。采用随机数字表法均分为两组。观察组54例，男29例，女25例；年龄60岁～83岁(71.24岁±7.59)岁；体重指数(BMI)为(25.63±2.84)kg/m2；NYHAⅡ级21例，Ⅲ级19例，Ⅳ级14例；合并糖尿病24例，高血压病31例。对照组54例，男28例，女26例；年龄61岁～84岁(72.64岁±7.82岁)；体重指数(26.24±2.78)kg/m2；NYHAⅡ级22例，Ⅲ级20例，Ⅳ级12例；合并糖尿病25例，高血压病30例。两组病人性别、年龄、体重指数、NYHA分级、合并疾病等基线资料相比差异均无统计学意义(P>0.05)，临床具有可比性。

1.2 方法 对照组给予常规标准治疗流程：①对病人进行必要的健康教育，提高用药及治疗依从性；②饮食限盐<2 g/d，蛋白质<0.6 g/(kg·d)；③结合病症给予利尿剂治疗；④给予β受体阻滞剂(禁忌者除外)；⑤血肌酐<265 μmol/L者给予血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)治疗；⑥基础病症包括冠状动脉硬化者加用他汀类药物；合并糖尿病等给予对症治疗。⑦治疗中密切关注病人心率、血压等体征，如有异常需及时调整。观察组在此基础上加用前列地尔(哈药集团，国药准字H20084565，规格每支2 mL，每支10 μg)，具体为将1支前列地尔注射液用10 mL的5%葡萄糖溶液稀释后静脉滴注，1次/日。两组疗程均为14 d。

1.3 观察指标 心功能指标测定：采用彩色多普勒超声心动仪(荷兰PHILIPS，型号SONOS 7500)；于治疗前及治疗14 d后检测左心室舒张末期内径(LVEDD)、左室射血分数(LVEF)和左心室收缩末期内径(LVESD)，其中LVEDD和LVESD采用常规测量得到，LVEF采用辛普森法测定。为确保检查质量，本研究所有病人检查操作均由同一位专业心内科超声医师进行。肾功能指标测定：于治疗前和治疗14 d后空腹采集5 mL静脉血，离心分离血清，并保存于-20 ℃冰箱中待检。仪器采用全自动生化分析仪(德国西门子，型号ADVIA1800)，测定血清尿素氮(BUN)、肌酐和半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(CYS-C)指标。

1.4 疗效评价标准[5]显效：NYHA分级级别提高≥2级，Cr下降量≥50%，24 h平均尿量>1 500 mL，症状明显改善；有效：NYHA分级级别提高≥1级，Cr下降量≥20%，24 h平均尿量>800 mL，症状有所改善；无效：心肾功能及症状无明显改善。

1.5 不良反应 于治疗期间观察记录每位病人的不良反应情况，包括血管炎症、消化道症状、休克、发热、血压下降等。

2 结 果

2.1 两组心功能指标比较 与治疗前相比，对照组治疗14 d后LVEDD、LVESD、LVEF值无明显改变(P>0.05)，与本组治疗前、对照组治疗14 d后相比，观察组治疗14 d后LVEDD、LVESD值均显著降低(P<0.01)，LVEF值显著升高(P<0.01)。详见表1。

2.2 两组肾功能指标比较 与治疗前相比，对照组治疗14 d后血清BUN、Cr、CYS-C水平无明显改变(P>0.05)。与本组治疗前、对照组治疗14 d后相比，观察组治疗14 d后血清BUN、Cr和CYS-C水平均显著降低(P<0.01)。详见表2。

2.3 两组临床疗效比较 治疗14 d后，观察组总有效率为85.19%，明显高于对照组明显上升[85%，P<0.05]。详见表3。2.4 不良反应 对照组无明显药物不良反应，观察组有2例输液处静脉炎，2例食欲减退，未出现休克、发热、血压下降等不良反应。经对症处理后好转，均未见严重事件。观察组不良反应发生率为7.41%，与对照组的3.70%对比，差异无统计学意义(χ2=0.706，P=0.401)。

表1 两组治疗前后心功能指标比较(±s)

表2 两组治疗前后肾功能指标比较(±s)

表3 两组临床疗效比较 例(%)

3 讨 论

现代医学认为，CHF并发CKD形成CRS的发病机制复杂，危险因素包括：①肥胖、高脂血症、高血压病、吸烟等传统因素；②肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的过度激活、贫血、氧化应激、交感神经系统紊乱、炎症反应等因素[6]。有研究指出CHF病人中约60%合并CKD，其中30%合并严重肾衰[7]。心功能与肾功能联系紧密的原因可能为：①CHF病人LVEF明显下降，心脏负荷过高，可引发泵功能衰竭，外周血管阻力提高，肺静脉压上升，从而导致RAAS及交感神经紧张，GFR降低，引发CKD[8]；②CHF可使得有害因子的敏感程度提高，随年龄提高进一步降低其残余肾单位，同时心脏负荷进一步提高，心功能损害增大[9]。临床将CHF合并CKD称为慢性CRS，为CRS分型中的Ⅱ型。对于老年病人，合并高血压、糖尿病比例更高，常在CHF早期即合并肾脏损害，并加重了心肾功能的相互不利影响，使得老年病人成为慢性CRS的多发人群。伴随人口老龄化的发展，老年慢性CRS发病率不断提高，引发广泛关注[10]。

药物治疗为目前治疗老年慢性CRS的主要方式，常用利尿剂、β受体阻滞剂、他汀类、血管扩张剂等，虽可起到一定疗效，但对心肾功能的改善速度极慢，未能取得满意效果，且利尿剂虽可对治疗CHF起积极作用，但若使用过量可导致交感神经紧张，损害肾功能，引发恶性循环[11]。相关文献指出，抑制RAAS可对治疗老年慢性CRS起到积极治疗作用[12]。研究表明前列地尔可起到有效抑制RAAS的作用，近年来在老年慢性CRS治疗中得到应用[13]。前列地尔为心血管系统常用治疗药物，且在肺心病、脑梗死、四肢血栓治疗中均有显著疗效。其作用机制为：①可调节血管内皮及神经心血管功能，缓解血管平滑肌紧张状态，促进红细胞可塑性增加，有效改善心肌缺血并保护心脏；②可缓解血小板聚集，有效调节凝血纤溶系统；③有效延缓肾脏损害，保护肾脏[14]。

心功能为临床评估CHF的重要指标。LVEDD、LVESD、LVEF可直接反映心功能受损情况。研究指出，前列地尔可显著提高LVEF，降低脑钠肽(BNP)指标[15]。本研究中，与对照组同期对比，观察组治疗后LVEF值显著提高，LVEDD、LVESD显著降低，提示老年慢性CRS病人采用前列地尔治疗有利于心功能改善，这与相关文献报道一致[16]，究其原因可能为：①前列地尔具有血管靶向治疗特性，可激活环磷酸腺苷(cAMP)并提高其含量，抑制血管交感神经，起到显著舒张血管，尤其是微小血管的作用，减小外周血管阻力，降低心脏负荷。②可有效缓解冠状动脉血管收缩，增加心肌供氧和钙离子内流，增加心肌收缩力，降低血小板活性，减小血液黏度，改善心肌缺血状态。③降低心房利钠激肽指标，延缓心肌纤维化及心脏重构进程。④有效改善内皮功能，抑制自由基生成及炎症反应发展，降低心肌耗氧，对抗脂质过氧化，提高心排出量，保护心脏。⑤抑制磷酸肌酸激酶和氧自由基，有效缓解再灌注损伤。

BUN和Cr是常用来评估病人肾功能的高灵敏度指标。CYS-C近年来在临床评估肾功能方面得到关注，可在早期体现肾小管损伤，受性别、年龄、药物等其他因素影响小，且生成速率稳定，具有可早期预测、可靠性好的优点。本研究中，与对照组同期相比，观察组治疗后血清BUN、Cr和CYS-C水平均显著更低，提示前列地尔对老年慢性CRS病人具有改善肾功能的作用，分析原因包括：①可起到有效舒张肾血管作用，降低血管阻力，提高血流量，缓解肾灌注不足及水钠潴留状态。增加尿量，降低肾脏容量负荷[17]。②有效缓解肾小球动脉痉挛，缓解肾脏缺血，抑制RAAS，促进基膜蛋白生成，改善肾小球高过滤状态，降低尿蛋白指标，保护肾功能。③对肾髓质小动脉起明显舒张作用，降低炎症因子活性[18]。

本研究结果显示，观察组治疗后总有效率达85.19%，与对照组(51.85%)相比，明显更高，前列地尔可有效减轻病人症状。治疗期间观察组发生血管红肿、食欲减退等不良反应的发生率为7.41%，与对照组的3.70%相比无统计学意义，且未见严重不良反应，可见前列地尔治疗安全可靠。

对老年慢性CRS病人采用前列地尔治疗可有效改善心肾功能，疗效显著，安全性好。但对于前列地尔的具体作用机制及安全性，仍有待更多大样本、多中心、大规模的长期研究加以验证。

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