左心耳封堵术与华法林对非瓣膜性房颤病人卒中预防的有效性及安全性对照研究

王 军，张松林，何 璐，范粉灵，张玉顺

非瓣膜性心房颤动(non-valvular atrial fibrillation，NVAF)属临床常见心律失常，NVAF是指室上性快速心律失常导致心房不协调激动而收缩无效，临床表现为心功能损伤、心室律紊乱、心房附壁血栓等特点[1]。NVAF是导致外周动脉栓塞和脑卒中的独立危险因素，可使脑卒中发病率增加6倍，而脑卒中是造成NVAF病人死亡或严重残疾的主要原因[2]。因而，尽早识别并预防NVAF病人血栓栓塞事件至关重要。目前华法林(warfarin，WAR)等抗凝药物在预防NVAF病人血栓栓塞事件方面具有一定局限性，服用华法林需严格监测国际标准化比值(international normalized ratio，INR)以调整用药剂量[3]。有文献显示，NVAF病人有90%的血栓发生在左心耳，通过左心耳封堵术(left atrial appendage ocllusion，LAAO)可降低NVAF病人的血栓栓塞风险[4-5]。本研究以我院2014年1月—2016年6月收治的NVAF病人为研究对象，对比分析NVAF应用华法林和左心耳封堵术治疗在卒中预防中的有效性及安全性，以此为临床治疗NVAF提供指导。

1 资料与方法

1.1 临床资料 以2014年1月—2016年6月于我院接受左心耳封堵术治疗的54例NVAF病人为LAAO组，并选取同期于我院接受华法林治疗的54例NVAF病人为WAR组。纳入标准：①符合美国《心房颤动管理治疗指南2014》(以下简称《指南》)中制定的NVAF诊断标准[6]，并经心电图、动态心电图、超声心动图等检查确诊；②年龄18岁～85岁；③NVAF≤6个月，病程≤10年；④脑卒中高危风险CHA2DS2-VASC评分≥2分；⑤出血高危风险HASBLED评分≥3分；⑥病人依从性良好，能严格遵医嘱用药、接受定期随访；⑦体重指数(BMI)<30 kg/m2；⑧自愿参加本研究，签署知情同意书，临床资料完整；⑨无消化道溃疡史、血液病、严重高血压(≥180/110 mmHg)等抗凝禁忌证。排除标准：①房间隔显著异常者；②左心耳或左心房存在血栓者；③严重二尖瓣狭窄或关闭不全者；④存在重要脏器严重衰竭者；⑤合并恶性肿瘤、自身免疫系统疾病或严重造血、内分泌、肝肾系统等原发性疾病者；⑥难以耐受抗血小板聚集药物者；⑦哺乳或妊娠期妇女；⑧精神异常或依从性较差者；⑨因失访或未遵医嘱用药等原因，致使临床资料不全者。本研究经我院医学伦理委员会同意。

1.2 方法 两组均给予相同的NVAF临床处理流程，具体步骤参照《指南》[6]。包括①低盐低脂饮食；②给予降压、降糖、降脂等药物治疗；③调整生活方式，指导病人休息与适度运动等；④心理和精神治疗等；⑤采用抗生素行预防感染治疗等。

WAR组在此基础上，予以口服华法林(上海信谊药厂，国药准字H31022123)治疗；初始剂量为1.5 mg/d，3 d后可给维持量(2.5～5.0)mg/d，可参考凝血时间调整剂量使INR值达2.0～3.0。用药4周后，检测由1次/周调整为1次/月，并长期将INR值维持在2.0～3.0。

LAAO组在常规处理基础上，予以经皮左耳封堵术治疗。病人取平卧位，常规连接血氧监护仪、心电、有创压力；行全身麻醉，气管插管；以右股静脉穿刺进行手术，穿刺右股静脉成功后置入8F动脉穿刺鞘；通过房间隔穿刺针穿刺房间隔，置入导丝至左上肺静脉后撤出房间隔穿刺鞘，然后送入14F输送导管至左心耳开口，利用猪尾导管对左心耳进行造影；根据左心耳开口大小、形状等条件选择合适的封堵伞；在各个角度观察封堵良好后释放封堵伞；撤出导管、鞘管、导丝后，局部加压包扎；待病人苏醒后移出气管插管，送回病房；术后采用双抗血小板[氯吡格雷(75 mg/d)+阿司匹林(100 mg/d)]连续治疗3个月，而后参照经食管超声心动图(TEE)检查结果对抗栓方案进行调整，若TEE检查未见异常，则以阿司匹林(100 mg/d)长期维持治疗。

1.3 观察指标 基线资料收集：①对所有入选病人临床资料(性别、年龄、体重)、房颤类型、合并基础疾病等进行详细收集；②并按照病史特点，对其出血与脑卒中等风险进行评分，包括HAS-BLED评分、CHA2DS2-VASC评分。有效性终点事件：①主要终点，体循环栓塞、心血管死亡或脑卒中；②次要标准，技术成功率、左心耳封堵情况(如有无残余瘘)。安全性终点事件：器械栓塞、心脏压塞、大出血(如任何需输2个单位红细胞悬液或消化道、颅内等出血情况)。在病人出院后1个月、3个月、6个月、12个月时随访，对每位病人可能出现的以上有效性与安全性终点事件进行详细记录。

2 结 果

2.1 两组基线资料比较 两组基线资料相比差异无统计学意义(P>0.05)，临床具有可比。详见表1。

表1 两组基线资料比较

2.2 两组有效性比较 两组出院后1个月、3个月、6个月、12个月时随访均无体循环栓塞、心血管死亡及脑卒中等有效性终点事件发生。LAAO组病人手术均成功植入左心耳封堵器，成功率100.0%；术后出现5例残余分流，分流量依次为2 mm、1 mm、1 mm、3 mm、2 mm，术后3个月随访时残余分流均消失。

2.3 两组安全性比较 LAAO组术后无大出血、封堵器表面血栓形成等并发症；仅有4例出现包心积液，及时予以保守对症处理后，于术后3个月随访时消失。术后1年随访中两组均无死亡、心脏压塞、器械相关栓塞等不良事件发生。LAAO组随访3个月后出血事件及1年内总出血事件发生率分别为0.0%、9.3%，均明显低于WAR组的16.7%、27.8%(P<0.05)。详见表2。术后1年随访期内在出血类型，两组相比无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

表2 两组出血事件发生率比较 例(%)

表3 两组术后1年内出血类型及频率比较例(%)

3 讨 论

NVAF属临床常见心律失常，且随着年龄的增长，其发病率不断升高，70岁以上者可达10%。NVAF最主要的并发症是血栓栓塞，其危害最大的是血栓栓塞大脑血管造成脑卒中。当前，华法林仍是临床常用的抗栓药物，其可通过阻断维生素K环氧化物转化为氢醌，继而干扰凝血过程，起到抗血栓的效果[7]。《指南》[6]也将华法林作为临床治疗NVAF的强适应证推荐药物。但华法林在使用过程中仍存在诸多弊端与不足，如①治疗窗狭窄且需要定期监测凝血酶原INR；②华法林抗凝作用易受到多种药物(如某些中草药、非甾体类消炎药、他汀类、抗真菌药、抗生素)等、乙醇或食物、遗传因素等影响；③为维持治疗效果，一般需终生服药，但用药期间病人若未及时监测INR值或用法不当，极易增加出血风险、危及生命，因此病人须坚持长期随访，密切关注出血并发症，临床中病人长期服药依从性较差[8]。而新型的口服抗凝药物价格又较高、缺乏拮抗剂，增加漏服风险，部分病人存在抗凝禁忌证或抗凝反应较差等缺陷，使得口服抗凝药在临床应用中存在较大局限性[9]。

左心耳为左心房内狭长、弯曲的管状盲端，是左心房向右前下方延伸的长管状结构。NVAF病人左心耳膨隆扩大、心房丧失节律性收缩运动，造成左心耳内血流缓慢、排空率下降、血流受阻，继而形成血栓[10]。已有研究[11]证实左心耳为NVAF病人心房内血栓形成的常见部位，约90%的血栓源自左心耳，同时其也是房性心律失常发生和维持的重要部位。另外左心耳亦是分泌心房钠尿肽(ANP)的重要部位之一，ANP 为体内血容量和水盐代谢平衡的重要激素，其含量对人体具有较大影响[12]。Holmes等[13]研究发现左心耳封堵术在预防NVAF病人脑卒中上临床疗效不劣于华法林，但是其安全性仍有待于进一步临床研究。近年来国内外开展的一系列大规模前瞻性随机对照试验均已进一步证实左心耳封堵术的有效性和安全性[14-15]。但是目前仍鲜有针对左心耳封堵术与华法林治疗NVAF近中期预后疗效与安全性对比的报道。

本研究对NVAF病人进行近中期随访，进一步探讨左心耳封堵术的有效性及安全性。本研究中两组病人出院后1个月、3个月、6个月、12个月随访时均无体循环栓塞、心血管死亡及脑卒中发生，这与有关研究结果相似[16-17]；可见左心耳封堵术在预防NVAF病人体循环栓塞、心脑血管事件或脑卒中等方面与华法林优势相当。LAAO组手术均顺利完成，成功率达100.0%，这与PREVAIL及PROTECT-AF等研究报道相似[16，18]。EWOLUTION注册研究[19]对2013年10月—2015年5月来自13个国家(47个中心)行左心耳封堵术治疗的1 021例NVAF病人的临床资料进行分析，结果显示，封堵器成功植入率也高达98.5%。NVAF病人采取左心耳封堵术治疗置入成功率较高。本研究显示LAAO组术后出现5例残余分流，并于术后3个月随访时残余分流均消失；提示封堵器周边有一定残余分流存在，但随着封堵器表面逐渐内皮化，使得其周边漏逐步减少，直至完全消失。另外本研究结果显示LAAO组术后均无死亡、大出血、封堵器表面血栓形成等并发症，仅有4例出现轻度包心积液，及时予以保守对症处理后均可完全吸收。NVAF病人术后未见封堵器表面血栓形成，究其原因可能与左心耳封堵术后采取药物抗栓治疗密切相关。Reddy等[20]报道显示，针对NVAF(有口服华法林禁忌)病人行左心耳封堵术后先采用双联抗血小板[氯吡格雷+阿司匹林]治疗，之后根据病人抗栓效果，再酌情以单用阿司匹林长期维持治疗的用药方案能有效降低病人出血和血栓栓塞事件的发生率，进而巩固手术效果。因此左心耳封堵术后及时联合药物进行抗凝管理是十分必要的。心包积液可能是由心耳或心房在手术过程中受到轻微损伤所致。本研究中LAAO组术后1年随访期内无死亡、心脏压塞、器械相关栓塞等不良事件发生，分析原因可能与近年来随着术者操作经验的积累，左心耳封堵术相关并发症发生率逐渐下降，安全性逐步提高，手术风险较低等有关[21]。本研究结果显示：LAAO组随访3个月后出血事件及1年内总出血事件发生率分别为0.0%、9.3%，均明显低于WAR组的16.7%、27.8%，与国内外相关报道[17-18]结果相似，提示NVAF病人行左心耳封堵术治疗能有效减少出血事件的发生，安全可行。

在符合有关适应证的前提下，与华法林相比，NVAF行左心耳封堵术治疗在卒中预防的有效性上优势基本相当，但左心耳封堵术更能有效降低病人出血风险，安全性更优。故对于有华法林或抗凝禁忌证、高出血风险及高龄、不愿长期口服抗凝药物等情况的NVAF病人而言，可考虑行左心耳封堵术预防卒中。但对于左心耳封堵术治疗NVAF的长期疗效与安全性，仍有待更多临床前瞻性、大样本、多中心的研究进一步论证与研究。

参考文献：

[1] Park Y,Kim KH,Kang MG,et al.Antiplatelet therapy combinations and thrombogenicity in patients with non-valvular atrial fibrillation[J].Korean Circ J,2017,47(3):366-376.

[2] Nakamura A,Kuroda J,Ago T,et al.Causes of ischemic stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation[J].Cerebrovasc Dis,2016,42(3-4):196-204.

[3] Li X,Tse VC,Lau WC,et al.Cost-effectiveness of apixaban versus warfarin in Chinese patients with non-valvular atrial fibrillation:a real-life and modelling analyses[J].PLoS One,2016,11(6):e0157129.

[4] 王永军,闫宝环,刘建震,等.经皮左心耳封堵术在非瓣膜性心房颤动患者卒中预防中的应用[J].国际脑血管病杂志,2016,24(6):540-546.

[5] Berti S,Pastormerlo LE,Rezzaghi M,et al.Left atrial appendage occlusion in high-risk patients with non-valvular atrial fibrillation[J].Heart,2016,102(24):1969-1973.

[6] January CT,Wann ST，Alpert JS，et al.2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation.a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society:Executive summary[J].J Am Coll Cardiol,2014,64(21):2305-2307.

[7] 武云涛,陈艳梅,田国祥,等.华法林低强度抗凝治疗高龄非瓣膜病性心房颤动长期随访研究[J].中国循证心血管医学杂志,2017,9(4):430-432.

[8] 龚金龙,吴婷竹,曹松臻,等.非瓣膜病房颤患者华法林抗凝治疗的现状[J].实用老年医学,2015,29(8):646-648.

[9] 中华心血管病杂志血栓循证工作组.非瓣膜病心房颤动患者应用新型口服抗凝药物中国专家建议[J].中华心血管病杂志,2014,42(5):362-369.

[10] 李东泽,张庆,曾智.经皮左心耳封堵术在心房颤动中应用的研究进展[J].心血管病学进展,2015,36(2):129-132.

[11] 苏晞.左心耳解剖结构与左心耳封堵技术的临床应用[J].医学与哲学,2016,37(24):16-18.

[12] 张勇华,张劲林,韩宏伟,等.非瓣膜性心房颤动患者行左心耳封堵术的初步结果[J].中国循环杂志,2015,22(10):989-992.

[13] Holmes DR,Schwartz RS.Left atrial appendage occlusion eliminates the need for warfarin[J].Circulation,2009,120(19):1919-1926.

[14] 贾硕,周玉杰.经皮左心耳封堵术预防非瓣膜性心房颤动患者脑卒中研究进展[J].心肺血管病杂志,2015,34(8):660-663.

[15] Holmes DR,Doshi SK,Kar S,et al.Left atrial appendage closure as an alternative to warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation:a patient-level meta-analysis[J].J Am Coll Cardiol,2015,65(24):2614-2623.

[16] Holmes DR,Kar S,Price MJ,et al.Prospective randomized evaluation of the watchman left atrial appendage closure device in patients with atrial fibrillation versus long-term warfarin therapy:the PREVAIL trial[J].J Am Coll Cardiol,2014,64(1):1-12.

[17] 王光记,孔彬,李奇,等.中国心房颤动患者左心耳封堵与华法林预防血栓栓塞事件的对照研究[J].中华心律失常学杂志,2016,20(5):380-383.

[18] Reddy VY,Doshi SK,Sievert H,et al.Percutaneous left atrial appendage closure for stroke prophylaxis in patients with atrial fibrillation:2.3-year follow-up of the PROTECT AF (Watchman Left Atrial Appendage System for Embolic Protection in Patients with Atrial Fibrillation) Trial[J].Circulation,2013,127(6):720-729.

[19] Boersma LV,Schmidt B,Betts TR,et al.Implant success and safety of left atrial appendage closure with the WATCHMAN device:peri-procedural outcomes from the EWOLUTION registry[J].Eur Heart J,2016,37(31):2465-2474.

[20] Reddy VY,Akehurst RL,Armstrong SO,et al.Cost effectiveness of left atrial appendage closure with the Watchman device for atrial fibrillation patients with absolute contraindications to warfarin[J].Europace,2016,18(7):979-986.

[21] 樊友启,杨倩,王建安.左心耳封堵术预防心房颤动血栓栓塞单中心经验分析[J].心脏杂志,2017,29(1):16-19.