吡贝地尔联合艾司西酞普兰对帕金森病病人运动功能及认知功能的影响

宋晓玲，孟 文，毛碧容

帕金森病(Paerkinson’s disease，PD)是近年来在中老年人群中较为多发的一种神经系统变性疾病，其病因主要为中脑黑质致密部病变导致多巴胺神经元变性，多巴胺合成降低，而乙酰胆碱含量相对增加，造成活动增强，主要临床症状为静止性震颤、姿势障碍、肌僵直和行动迟缓等[1]。同时还表现有心理和神经等非运动症状，近年来临床上对于心理并发症，如认知障碍和抑郁等的重视不断增强[2]。目前，临床上对于帕金森的管理主要还是通过药物进行治疗，但随着病人病程进展，药物治疗逐渐表现出一定的局限性，多数病人药物疗效不断降低，且单药剂量不断增加，导致不良反应发生率明显升高[3]。因此，在保证药效的情况下，降低不良反应发生率是目前临床重点研究方向。吡贝地尔作为一种多巴胺受体激动剂，可以有效改善PD病人冷漠症状及运动障碍，已广泛用于帕金森的临床治疗[4]。艾司西酞普兰是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin re-uptake inhibitors，SSRIs)，在同类新型抗抑郁药物中其选择性相对最高，可快速起效且不良反应轻微，已成为帕金森抑郁病人临床治疗一线药物[5]。有报道显示，吡贝地尔联合艾司西酞普兰对PD病人整体症状及抑郁有理想疗效[6]。本研究探讨吡贝地尔联合艾司西酞普兰对帕金森病人整体症状、运动功能及认知功能的影响，以期为临床帕金森病的治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2014年1月—2016年1月在我院接受治疗的124例PD病人作为本次研究对象，根据随机数字表法分为对照组和观察组，每组62例。对照组仅给予吡贝地尔治疗，男性35例，女性27例；年龄56岁～81岁(65.81岁±6.43岁)；病程2年～11年(5.94年±1.65年)；通过Hoehn-Yahr(H-Y分级)标准[7]评定病情：Ⅰ级～Ⅱ级34例，Ⅲ级～Ⅳ级28例。观察组在对照组治疗的基础之上联合小剂量艾司西酞普兰治疗，男性37例，女性25例；年龄54岁～80岁(64.79岁±6.82岁)；病程1年～13年(6.33年±1.71年)；Hoehn-Yahr标准评定病人病情：Ⅰ级～Ⅱ级32例，Ⅲ级～Ⅳ级30例。两组一般资料(年龄、性别、H-Y分级以及病程等)比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。 本研究经本院医学伦理委员会批准，病人及家属对本研究方案详细了解，并自愿签署知情同意书。

1.2 纳入标准 ①符合《中国帕金森病治疗指南(第二版)》中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组2009年发表的相关诊断标准[8]；②意识清晰，能够配合治疗，且无交流障碍；③采用左旋多巴进行治疗以测试病人有反应；④不具有中毒或脑外伤导致帕金森发生。

1.3 排除标准 ①由肿瘤、中毒、外伤等因素导致继发性PD综合征者；②伴有精神类疾病者；③头颅MRI或CT检查显示有明显脑白质异常、脑积水和纹状体内囊梗死者；④伴有双侧基底节明显钙化者；⑤对本研究所有药物过敏，或不良反应明显者；⑥意识不清，难以配合治疗者。

1.4 治疗方法 对照组给予吡贝地尔缓释片(泰舒达，国药准字J20140064，Les Laboratoires Servier Industrie公司生产)口服治疗，每片50 mg，1片/次，3次/日，进餐结束时吞服(勿咀嚼)，所有病人均连续用药6周。观察组在对照组治疗基础之上联合服用小剂量草酸艾司西酞普兰片(来士普，批准文号H20100539，H.Lundbeck A/S公司生产)每片10 mg，1片/次，1次/日，口服(可与食物同服)，所有病人均连续用药6周。若病人治疗期间有明显不良反应和无法耐受症状发生时，则立即中止治疗。本研究中所有病人均完成治疗。

1.5 观察指标 整体症状改善情况：采用统一帕金森综合评分量表(unified Parkinson’s disease rating scale,UPDRS)评定治疗前后整体症状改善情况[9]，包括UPDRS Ⅰ、UPDRS Ⅱ、UPDRS Ⅲ和UPDRS Ⅳ4个部分，其中UPDRS Ⅰ主要涉及精神、行为和情绪评分；UPDRS Ⅱ主要为日常生活评分，由病人填写完成，评分结果越高说明病人病情越重。生活质量评分：采用评定39项帕金森病调查表(the 39-item Parkinson’s Disease Questionnaire，PDQ-39)对病人治疗前后生活质量进行评定，主要涉及日常生活活动、运动能力情况、情感抒发、身体舒适情况及与人交流等方面内容，评分结果越高表明其生活质量越低。运动功能评估：采用UPDRS Ⅲ和UPDRS Ⅳ对病人治疗前后运动功能进行评定[9]。认知功能评估[10]：采用韦氏记忆量表(Wechsler memory scale，WMS)评估病人治疗前后外显记忆能力，主要包括长时记忆、短时记忆、即时记忆、总量表分和记忆商。通过简易智能量表(mini mental state examination，MMSE)评估病人治疗前后总体认知情况，主要涉及时间定向、地点定向、表达、计算、记忆力和语言等检测内容；通过残图命名(degraded picture naming，DPN)评估病人治疗前后内隐记忆能力；通过词语流畅性测验量表(verbal fluency test，VFT)评估病人治疗前后语言功能；通过画钟测验(clock drawing test，CDT)评定病人治疗前后执行功能。上述各评分量表分别于病人治疗前24 h和治疗6周后由两位神经内科资深医生共同完成。

2 结 果

2.1 两组治疗前后UPDRS总评分和PDQ-39评分情况 治疗前，两组病人UPDRS总评分和PDQ-39评分之间相比差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后，其UPDRS总评分和PDQ-39评分均明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，观察组病人UPDRS总评分和PDQ-39评分均显著低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组病人整体症状评分比较(±s) 分

2.2 两组治疗前后运动功能情况 治疗前，两组病人UPDRS Ⅲ和UPDRS Ⅳ评分无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组病人UPDRS Ⅲ和UPDRS Ⅳ评分与治疗前相比均明显降低，差异具有统计学意义(P<0.05)。观察组病人UPDRS Ⅲ和UPDRS Ⅳ评分均明显低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后UPDRS Ⅲ、UPDRS Ⅳ评分比较(±s) 分

2.3 两组治疗前后韦氏记忆量表评分情况 两组治疗后长时记忆、短时记忆、即时记忆、总量表分和记忆商的韦氏记忆量表评分均显著高于治疗前，差异具有统计学意义(P<0.05)；观察组治疗后以上各指标评分数值均明显高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后韦氏记忆量表评分比较 (±s) 分

2.4 两组治疗前后认知域评分情况 治疗后，两组病人MMSE、DPN、VFT和CDT评分均显著优于治疗前，差异具有统计学意义(P<0.05)；观察组治疗后MMSE、DPN、VFT和CDT评分数值均明显优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组病人治疗前后认知域评分比较(±s) 分

3 讨 论

帕金森病是一种中老年人较为多发的椎体外系统功能障碍疾病，随着老龄化不断加剧，该病发病率呈逐年增高趋势，主要临床特征为肌强直和静止性震颤，病人常有姿势步态异常、动作不协调和运动障碍等症状发生[11]。目前临床主要治疗手段为药物治疗，该病进展缓慢，病人需要长期不断服药，以提升生活质量和症状改善为临床治疗主要目的，但目前尚无法阻止病情进展。因此临床急需探寻一种疗效确切又科学的用药方案。多巴胺的前体物质左旋多巴能够有效改善病人临床症状，是目前帕金森临床治疗最为常用的药物。但左旋多巴不仅在脑内可以脱羧生成多巴胺，在脑外同样能够迅速脱羧，因此其疗效难以达到预期，病人需要同时服用外周多巴脱羧酶抑制剂，如苄丝肼方可取得疗效。但血浆药物水平波动仍然会对此类药物疗效产生较大影响，并将引发多种不良反应[12]。近年来研究发现，多巴胺受体激动剂可以起到有效保护并修复神经作用，同时抑制神经元凋亡，对临床震颤麻痹症状有显著改善作用，用于临床治疗帕金森可取得理想疗效[13]。

艾司西酞普兰作为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的一种，是临床治疗PD抑郁病人一线药物，能够通过与5-羟色胺再摄取通道相结合，起到竞争性抑制机体对抗5-羟色胺的再摄取，从而使突出前膜5-羟色胺水平降低，增加突触间隙内的神经递质浓度，提升脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)水平，增强中枢5-羟色胺能神经功能的作用，因此可有效缓解PD病人临床抑郁症状[14]。吡贝地尔是多巴胺受体激动剂的一种缓释制剂，能够刺激中脑-边缘叶通路D2受体和D3受体以及大脑黑质纹状体D2受体，兴奋多巴胺受体，提供有效多巴胺效应，增加多巴胺与多巴胺受体结合量，有效治疗帕金森病[15]。吡贝地尔具有较长的半衰期，且吸收、释放值较为恒定，血药浓度相对稳定，因此，对病人纹状体突触后膜上的多巴胺受体不具有脉冲样作用，此外，吡贝地尔作用机制与多巴胺脱羧酶无关，可有效避免病人运动并发症和症状波动的发生。帕金森病人早期可能会出现睡眠障碍，将导致多巴胺受体被阻，对病人认知和记忆功能产生影响，此时，D2受体将发挥至关重要的作用，吡贝地尔可通过刺激黑质纹状体D2受体，显著提升病人脑内多巴胺浓度，可有效改善帕金森病人认知以及记忆功能障碍[16]。α2肾上腺素受体在左旋多巴长期服用导致的运动并发症病理过程中具有重要作用，吡贝地尔对α2肾上腺素受体具有明显阻滞作用，因此可有效改善帕金森病人运动并发症[17]。

统一帕金森综合评分量表是目前临床上普遍采用的用于评估帕金森病人整体症状的量表，其主要包括对病人精神、行为以及情绪、日常生活能力、运动功能等情况的评估[9]。评定39项帕金森病调查表是目前临床广泛认可的一种用于评定帕金森病人生活质量情况的评分量表[10]，包含了病人的身体舒适状态、日常活动情况、情感抒发能力以及运动功能等多方面内容。修订韦氏记忆量表可用于评估病人远事记忆，近事记忆以及即刻记忆能力情况，常用于怀疑有精神疾病、记忆缺陷等病人记忆功能的详细评估。简易智能量表简单易行，在国内外临床智力障碍评估方面广泛应用，可对病人总体认知情况进行一定判断。韦氏记忆量表、残图命名、词语流畅性测验量表以及画钟测验等均为临床认知功能及执行功能评估常用量表[18]。通过以上各评估量表可以较为全面地对帕金森病人治疗前后运动功能、认知功能以及整体症状进行评估判断。

本研究通过采用吡贝地尔联合艾司西酞普兰治疗帕金森病人与单独给予吡贝地尔相比，治疗后两组病人UPDRS总评分和PDQ-39评分均有显著降低；且治疗后，观察组上述两组评分降低程度均显著大于对照组(P<0.05)。提示吡贝地尔联合艾司西酞普兰可有效缓解帕金森病人临床整体症状，能明显提升病人生活质量。随着多巴类药物用药量及治疗时间不断增加，其不良反应发生率呈增长趋势，发生运动波动、剂末现象和开关现象等。单一用药治疗效果欠佳，无法取得最佳疗效。郑江环[6]通过预防性给予小剂量艾司西酞普兰治疗20例帕金森抑郁症病人，结果发现与单用吡贝地尔相比，病人治疗后UPDRS总评分和PDQ-39评分降低效果更显著，与本研究结果相似。本研究中两组病人治疗后UPDRS Ⅲ和UPDRS Ⅳ评分与治疗前相比均明显降低，差异具有统计学意义(P<0.05)；观察组病人上述两种评分均明显低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。表明吡贝地尔联合艾司西酞普兰对帕金森病人运动功能有显著改善作用，效果优于单用吡贝地尔。王艳[19]采用吡贝地尔联合小剂量艾司西酞普兰治疗51例帕金森抑郁症病人，结果发现与单用吡贝地尔相比，病人治疗后日常生活活动及运动功能评分均显著降低，与本研究结果相似，但本研究未涉及吡贝地尔与大剂量艾司西酞普兰联用效果比较，有待进一步探究。韦氏记忆量表评分结果发现联合用药治疗帕金森病人对其长时记忆、短时记忆、即时记忆和记忆商的改善效果优于单用吡贝地尔，两组病人评分差异具有统计学意义(P<0.05)。此外，治疗后，两组病人DPN、VFT和CDT评分数值均显著优于治疗前，差异具有统计学意义(P<0.05)；朱祖福等[20]亦证实艾司西酞普兰可有效改善帕金森抑郁病人MMSE评分，与本研究结果相似，但其并未对病人治疗后内隐记忆能力、语言功能和执行功能进行研究。观察组病人治疗后DPN、VFT和CDT评分数值均明显高于对照组(P<0.05)。提示吡贝地尔联合艾司西酞普兰对帕金森病人认知域改善效果明显优于单用吡贝地尔治疗。

吡贝地尔联合艾司西酞普兰治疗帕金森，对多巴胺细胞具有保护作用，提高了临床疗效，改善临床整体症状，同时对病人认知功能和运动功能改善效果较为理想。

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