生血宁片治疗肾性贫血临床效果的Meta分析

刘巧艳 陈帆 曹世义

[摘要] 目的 系统评价生血宁治疗肾性贫血的临床效果。 方法 计算机检索PubMed、Web of Science、维普、万方和中国知网数据库，查找关于生血宁片对比常规药物及常规疗法治疗肾性贫血的相关研究文献，检索时限均为建库至2017年8月，由两位评价员按纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后，运用Stata 12.0软件进行统计分析。 结果 共纳入17项随机对照试验，包括1193例肾性贫血患者。Meta分析结果显示，与常规治疗及其他铁剂比较，生血宁片能明显改善肾性贫血患者的各项实验室指标：血红蛋白[WMD = 1.52，95%CI（1.18，1.86），P < 0.001]、血细胞比容[WMD = 1.90，95%CI（1.19，2.60），P < 0.001]、血清铁蛋白[WMD = 2.01，95%CI（1.38，2.65），P < 0.001]和血清转铁蛋白饱和度[WMD = 1.90，95%CI（1.30，2.50），P < 0.001]，差异均有统计学意义。 结论 目前研究显示，生血宁片治疗肾性贫血是有效的。受纳入研究质量和数量所限，本研究结论可能存在偏倚，需要开展更多高质量的研究予以证明。

[关键词] 生血宁片；肾性贫血；系统评价；Meta分析；随机对照试验

[中图分类号] R556 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）02（a）-0120-06

Effectiveness of Shengxuening tablet in the treatment of renal anemia： a Meta-analysis

LIU Qiaoyan CHEN Fan CAO Shiyi

School of Public Health， Tongji Medical College， Huazhong University of Science and Technology， Hubei Province， Wuhan 430030， China

[Abstract] Objective To systematically review the effectiveness of Shengxuening tablet for renal anemia. Methods We electronically searched databases including Pubmed， Web of Science， VIP， WanFang Data and CNKI for published articles of randomized controlled trials （RCTs） of Shengxuening tablets versus other drugs and conventional drugs for renal anemia from inception to August 2017. According to the inclusion and exclusion criteria， two reviewers independently screened literature， extracted data and assessed the risk of bias in included studies. Then， Meta-analyses was performed with Stata 12.0 software. Results A total of 17 RCTs involving 1193 patients with renal anemia were included. The results of Meta-analyses showed that the improvement of laboratory indications， such as Hemoglobin [WMD = 1.52， 95%CI （1.18， 1.86）， P < 0.001]， Hematocrit [WMD = 1.90， 95%CI （1.19， 2.60）， P < 0.001]， Serum Ferritin [WMD = 2.01， 95%CI （1.38， 2.65）， P < 0.001] and Transferrin Saturation [WMD = 1.90， 95%CI （1.30， 2.50）， P < 0.001]. Conclusion The current evidence shows that Shengxuening tablet may significantly improve the effectiveness. Due to the limited quality and quantity of the included studies， the above conclusions need more high quality studies to verify.

[Key words] Shengxuening tablet； Renal anemia； Meta-analysis； Randomized controlled trial

腎性贫血是慢性肾衰竭的主要并发症之一，形成的主要原因在于铁的缺乏和红细胞生成素不足[1]，影响着患者的生存质量和生存时间[2]。评价肾性贫血治疗效果的指标主要有血红蛋白（Hb）、血细胞比容（Hct）、血清铁蛋白（SF）和血清转铁蛋白饱和度（TAST）[3]。生血宁片能有效补充铁元素[4]，促进生血[5]，现已广泛应用于缺铁性贫血[6-7]和再生障碍性贫血[8]的临床治疗。张磊等[9]曾用Meta分析的方法探讨生血宁治疗肾性贫血的有效性与安全性，但是仅纳入5项随机对照试验（RCT），共计344例研究对象。本研究以生血宁治疗肾性贫血为切入点，充分检索和分析文献，应用Meta分析的方法，分析其治疗肾性贫血的效果，促进其合理用药。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 RCT，语种限中文和英文，无论是否采用盲法或分配隐藏。

1.1.2 研究对象 明确诊断为肾性贫血[10]。

1.1.3 干预措施 观察组采用生血宁加常规治疗，对照组采用常规治疗或常规治疗加其他铁剂治疗。常规治疗包括对症支持治疗和促红细胞生成素等。其他铁剂包括蔗糖铁、右旋糖酐铁、琥珀酸亚铁、多糖铁复合物、硫酸亚铁和富马酸亚铁等。

1.1.4 结局指标 预期获得的结局判断标准明确，至少包括以下结局指标中的一项：①治疗结束或者随访期末临床症状缓解、实验室检查结果或其他临床症状的改善情况，以治疗有效率表示；②治疗结束或随访期末Hb、Hct、SF、TAST改善情况。

1.1.5 排除标准 ①动物实验或临床药代动力学研究、综述性研究；②非RCT；③研究的设计方案描述不清晰或者数据不全；④治疗组未使用口服生血宁片补铁；⑤文献质量较差、研究数据有明显错误；⑥重复发表。

1.2 文献检索

计算机检索PubMed、Web of Science、中国知网、维普和万方数据库，查找关于生血宁联合常规治疗对照常规治疗方法或者其他铁剂治疗肾性贫血的相关研究文献，检索时限均为建库至2017年8月。对所有符合纳入标准的研究的参考文献和有关生血宁改善肾性贫血患者预后综述的参考文献进行逐条检索，以防漏检。检索词包括：生血宁、肾性贫血、shengxuening、蚕砂提取物、铁叶绿酸钠等，文种限制为中文和英文；限定条件为“人类”和“随机对照试验”。使用Google、百度等搜索引擎及手工检索作为补充。

1.3 文献筛选和资料提取

由两位研究者独立进行文献筛选和资料提取，并交叉核对，如有分歧，则讨论解决或交由第三位研究者裁決，缺乏的资料尽量联系原作者进行补充。筛选文献时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文，以最终确定能否纳入。资料提取内容包括：①所纳入研究的基本信息：文题、第一作者、发表杂志及时间等；②观察组与对照组患者基本情况，包括纳入例数、年龄等；④药物有效性等；⑤偏倚风险评价的相关指标。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

两名评价员按照Cochrane协作组针对RCT制定的偏倚风险评估工具进行。

1.5 统计学方法

采用Stata 14.0软件进行Meta分析。计数资料用风险比（RR）作为效应指标，计量资料采用加权均数差（WMD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%可信区间。纳入研究间的异质性分析采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义，结合I2定量判断异质性的大小。如果各研究间异质性无统计学意义，采用固定效应模型进行Meta分析，若各研究间异质性有统计学意义，采用随机效应模型。对有明显临床异质性的研究进行亚组分析或敏感性分析，若资料不足以实现亚组分析或敏感性分析，则进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检共获得489篇文献，经过逐层筛选，最终检索到生血宁片相关文献178篇，复检出相关文献55篇，进一步阅读全文，经逐层筛选后，最终纳入了17项RCT[11-27]。文献筛选流程和结果见图1。

“*”代表所检索的数据库及检出文献数量，具体如下：Pubmed（n=4），Web of Science（n=5），中国知网（n=154），万方（n=175），维普（n=149）

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价

2.2.1 纳入研究的文献特征 纳入的17项研究[11-27]，共纳入了1193例肾性贫血患者，所选文献观察组均采用生血宁片和常规的对症支持治疗，合并其他铁剂的研究则被剔除，对照组均采用其他铁剂和/或常规的对症支持治疗。最小样本量为每组18例[25]，最大样本量为每组67例[12]。纳入研究的基本特征见表1。

2.2.2 纳入研究偏倚风险评价 在纳入的17项研究中，均未表明随机分组方法是否采用分配隐藏和盲法，仅一项研究描述了失访情况[16]，因此文献质量较差。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 血红蛋白水平 研究文献[11-27]均报道了Hb水平，纳入的17项RCT，包括1193例研究对象，其中观察组600例，对照组593例。随机效应模型Meta分析结果显示生血宁组Hb明显高于对照组，差异有统计学意义[WMD = 1.52，95%CI（1.18，1.86），P < 0.001]。见图2。

2.3.2 血细胞比容 纳入的12篇研究文献[11，13-15，17-20，23，25-27]包括773名研究对象，其中观察组390人，对照组383人。随机效应模型Meta分析显示生血宁组Hct高于常规药物及其他铁剂治疗，差异有统计学意义[WMD = 1.90， 95%CI（1.19，2.60），P < 0.001]。见图3。

2.3.3 血清铁蛋白 纳入的14项研究[11-24]包括1011名研究对象，其中观察组509名，对照组502名。随机效应模型Meta分析显示生血宁组SF明显高于常规药物及其他铁剂治疗，差异有统计学意义[WMD = 2.01， 95%CI（1.38， 2.65），P < 0.001]。见图4。

2.3.4 血清转铁蛋白饱和度 纳入的13项研究[12-24]包括943名研究对象，其中观察组473例，对照组470例。随机效应模型Meta分析显示生血宁组血清转铁蛋白明显高于常规药物及其他铁剂治疗，差异有统计学意义[WMD = 1.90， 95%CI（1.30，2.50），P < 0.001]。见图5。

图5 观察组与对照组血清转铁蛋白饱和度水平的比较

2.3.5 有效率 纳入的9项RCT[13，15-17，19-21，23，24]包括研究对象619例，其中观察组311例，对照组308例，固定效应模型Meta分析显示[OR = 1.11，95%CI（0.97，1.26）， P > 0.05]，差异无统计学意义。见图6。

2.3.6 不良反应率 纳入的7项RCT[12-15，18，21，25]包括研究对象556例，其中观察组278例，对照组278例，固定效应模型Meta分析显示[OR = 0.22，95%CI（0.12，0.40），P > 0.05]，差异无统计学意义。见图7。

3 讨论

本Meta分析共纳入了17项RCT，结果显示，与常规治疗及其他铁剂相比，生血宁片能有效改善肾性贫血的实验室指标，如Hb、Hct、SF以及血清TAST。生血宁片中的铁元素以有机态形式存在[29]，既可在胃里吸收又可在小肠吸收[30]，吸收利用率高。研究表明，肾性贫血患者常会伴随微炎症的发生，而微炎症可以诱导铁调素表达升高。铁调素是一种主要由肝脏合成、调控人体铁代谢和铁稳态的关键分子[31]。它可以通过与铁输出通道蛋白FPN1结合诱导其降解，从而阻止肝细胞和脾脏巨噬细胞中储存铁的释放以及肠道细胞对铁的吸收来发挥作用[32]。BMP/SMAD和JAK/STAT信号通路可以促进铁调素的表达[33-35]。而生血宁可以通过抑制贫血患者BMP/SMAD和JAK/STAT信号通路的激活以抑制铁调素的表达，进而促进人体肝脏和脾脏巨噬细胞中储存铁的释放以及肠道铁吸收。生血宁不仅能促进肾性贫血患者对铁的吸收，促进体内储存铁的释放[36]，还能够有效促进造血干细胞、红系祖细胞等的功能恢复及增殖，对体内铁具有双向调节作用[37]，因此，其具有吸收率更高、调节性更好的优点。同时，生血宁片口味酸甜，口感好[30]，避免了传统口服铁剂常见的胃肠道不良反应，患者对其依从性好。研究表明生血宁片不会导致心、肝、肾和生殖系统损害[38-40]，能够用于心肝肾功能不全的患者。

本研究也存在一些不足之处：①各研究间生血宁片的剂量、频次不同，可能影响Meta分析结果；②各研究的随访时间不完全一致，且多数研究样本量较小，也可能导致偏倚；③受原始资料的限制，无法进行与不同铁剂对比的亚组分析；④关于生血宁有效性和不良反应的报道不足，尚无法得出相关结论。

综上所述，对于肾性贫血患者，生血宁片在相关实验室指标的改善方面，相对于常规治疗和其他铁剂有一定优势。但由于本次Meta分析纳入文献的样本量较小，今后还需更多的大样本、高质量的临床研究，并更多地关注治疗的有效性和安全性，为患者的安全合理用药提供更多的依据和更好的选择。

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（收稿日期：2017-10-15 本文编辑：刘学梅）