第二代抗精神病药物奥氮平致代谢失衡的干预措施研究进展

董文凤 姚树永 曹敏娟 杨勇 杜向东

[摘要] 奥氮平属于第二代抗精神病药物，已被临床广泛应用，疗效显著。但随着应用时间的推进，临床发现服用奥氮平的患者出现体重增加、糖脂水平异常等代谢失衡的现象较多。药物性代谢失衡不仅是导致心血管疾病发生的危险因素，还会影响到患者的生活质量和用药依从性，导致病程迁延。因此，奥氮平致代谢失衡这一课题备受关注。本文综述了有关该问题的一些国内外干预措施研究进展，以期为临床及机制研究提供参考。

[关键词] 第二代抗精神病药物；奥氮平；代谢失衡；干预

[中图分类号] R971 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）02（a）-0043-04

Research progress on the interventions of second-generation antipsychotics Olanzapine-induced metabolism imbalance

DONG Wenfeng1 YAO Shuyong1 CAO Minjuan1 YANG Yong2 DU Xiangdong2

1.Department of Pharmacy， Suzhou Psychiatric Hospital， Jiangsu Province， Suzhou 215137， China； 2.Department of Psychiatry， Suzhou Psychiatric Hospital， Jiangsu Province， Suzhou 215137， China

[Abstract] As one of the second-generation antipsychotics， Olanzapine has been widely used in clinic with remarkable curative effect. However， as the application time progressed， it has been found that the incidence of metabolism imbalance is relatively higher in patients taking olanzapine， such as weight gain and abnormal levels of glucose and lipid. Drug-induced metabolism imbalance is a risk factor for cardiovascular disease and could affect the quality of life and patients′ medication compliance resulting in prolonging the course of disease. Olanzapine-induced metabolism imbalance has attracted much attention， and this article reviews the domestic and research progress on interventions of this issue with the hope to provide reference for clinical and mechanism research.

[Key words] Second-generation antipsychotics； Olanzapine； Metabolism imbalance； Intervention

奧氮平属于第二代新型抗精神病药物，对改善精神分裂症患者的阳性症状、阴性症状以及认知功能具有良好效果。小剂量奥氮平还经常被应用于抑郁症、强迫症、焦虑症等疾病的治疗过程中，产生辅助镇静和稳定情绪的作用[1-2]。而且奥氮平的锥体外系等神经系统不良反应较少，故临床应用相对广泛。但临床发现很多服用奥氮平的患者会出现糖脂紊乱现象，尤其是体重增加相当明显，这不仅可能会增加心血管事件的发生率，而且会降低患者生活质量，影响服药依从性和远期治疗效果，引起疾病的复发[3]。如何有效控制奥氮平对代谢的影响已经成为精神科临床研究的重点。本文综合国内外该方面的相关文献报道，对临床干预奥氮平引起代谢失衡的研究进展进行综述，为深入探讨奥氮平致代谢失衡的发生机制及干预措施提供参考。

1 用药前的筛查干预

药品说明书中明确提出：在开始奥氮平治疗前，应考虑奥氮平治疗的风险和受益，考虑血糖升高、体重增加以及血脂异常的可能性。美国糖尿病学会与美国精神病学会也建议：在使用新型抗精神病药物前应进行个人风险因素和家族史的评定[4]。因此，接受奥氮平治疗前，应详细询问患者及家属是否存在糖尿病、肥胖、高血脂家族史或个人史。当患者存在这些危险因素时，应慎用奥氮平。

权衡药物的疗效及不良反应后，如果必须使用奥氮平，应在治疗初期对患者的体重、身高、腰围、血脂、血糖、血压等与代谢性及心血管疾病相关的指标进行检查。药物治疗过程中，定期监测指标，特别需要关注高危人群以及老年患者服用奥氮平后的指标变化。若服用奥氮平后，患者的体重较基础体重增加5%，或者血压、血糖和血脂异常升高或恶化，就需要考虑奥氮平引起代谢失衡的可能性，必要时建议患者换用其他类型抗精神病药物。

2 用药过程中的干预

2.1 药物干预

奥氮平致机体代谢异常的机制至今仍不清楚，可能与激活组胺1（H1）、5-羟色胺2A（5-HT2A）、5-羟色胺2C（5-HT2C）、多巴胺2（DA2）等受体的阻断使食欲增加有关[5-7]，也可能与过度镇静致运动量下降有关，还可能与体内的瘦素水平、葡萄糖转运体结构或某些基因位点的改变等有关[8-10]，说法并不一致。因此，暂无可靠的方法可以从根源上干预或解决奥氮平引起的代谢失衡。这些年来，学者一直都在为奥氮平致代谢失衡的机制及干预研究做不懈努力，陆续有研究报道采用某些药物可以控制或逆转奥氮平所致的糖脂紊乱、体重增加等代谢问题[11-30]。

2.1.1 西药干预 二甲双胍是应用比较广泛的基础降糖药。由于具有控制血糖水平、调节机体代谢的功效，一直以来，二甲双胍都是临床或科研人员用于研究预防或治疗奥氮平致代谢异常的主要药物。汪莉等[11]检测到服用奥氮平后体重增加的精神分裂症患者经二甲双胍治疗后肝脏脂肪沉积减少，这可能与部分糖脂代谢指标的改善相关。董介正等[12]研究认为奥氮平可导致大鼠体质量增加、血糖和胰岛素水平升高、脂代谢紊乱，与临床报道相似，加用二甲双胍后，能够明显抑制奥氮平所致的体重增加，防治空腹及餐后血糖升高，降低胰岛素水平升高，抑制血糖、血脂升高，改善脂代谢紊乱。吴仁容等[13]发现奥氮平联合安慰剂组的体质量增加比奥氮平联合二甲双胍组升高近3倍，体质量增加超过7%的比率（63%）显著高于奥氮平联合二甲双胍组（17%）。但二甲双胍改善奥氮平所致的糖脂代谢失衡的机制尚不明确，可能以抗炎作用抑制体内能量代谢相关脂肪炎性因子而减轻糖脂紊乱，也可能因改善机体胰岛素抵抗和提高胰岛素敏感性而降低血糖水平。

托吡酯是一种新型抗癫痫药物，用于治疗癫痫和双相情感障碍。文献报道，托吡酯与奥氮平联用能预防体重增加，可能是由于强化γ-氨基丁酸、阻断钠离子和钙离子通道，抑制胃肠道蠕动引起恶心、厌食，降低食欲，也可能是因为托吡酯减少瘦素，抑制脂肪细胞合成，使患者摄食减少，体重减轻[14-16]。

阿立哌唑作为5-HT及DA受体的部分激动剂，也属于第二代新型抗精神病药物，有研究报道合用阿立哌唑可以有效减轻奥氮平所致体质量增加和糖脂代谢紊乱[17-18]。这可能是因为阿立哌唑作用于下丘脑的某些区域，引起摄食减少，调节机体代谢。但对奥氮平引起血糖升高的影响，研究结论并不一致，有研究认为阿立哌唑对奥氮平所致的血糖升高效果不明显[19]，也有研究发现阿立哌唑能降低奥氮平引起的血糖升高[20]。藥物的疗效通常与剂量呈正相关，而药物的副作用也会随用药剂量的增加而增加。因此，合用一些作用相似的药物，适当降低奥氮平的剂量，不仅有助于治疗，可能还会减轻奥氮平的副作用。研究发现齐拉西酮联合小剂量奥氮平治疗伴抑郁症状的精神分裂症时，可有效缓解抑郁症状，且不影响患者的体重及血脂代谢，这可能与联合用药减少奥氮平常规治疗剂量有关。

组胺2受体（H2）拮抗剂主要用于治疗消化性溃疡，具有抑制胃酸分泌的作用。有研究认为H2受体拮抗剂可能会升高胆囊收缩素（CCK）水平，产生饱食信号，抑制摄食行为，从而可用于防治奥氮平引起体重增加[21-26]。

上述药物干预方法一直是研究的热点，临床应用安全性较好，但缺乏可靠的专家共识供临床参考，而且用于干预的药物剂量和疗程有待进一步扩大样本量进行论证。

2.1.2 中药干预 中医认为津血同源互生，血液运行正常是津液代谢正常的基础，淤血停滞是导致代谢紊乱的重要病理机制，活血化瘀可能是治疗糖脂代谢紊乱的新方向[31-32]，这为预防或治疗奥氮平所致体重增加、糖脂代谢紊乱提供了新的临床思路。中药脑心清片主要成分是柿叶醋酸乙酯浸出物，具有活血化瘀的功效，可抑制血小板聚集、降低血脂、改善血液流变性、控制血糖水平[33]，与奥氮平联合使用，治疗前后的血糖和血脂等水平并无明显变化，而奥氮平组的指标却有异常改变，提示脑心清片可改善奥氮平所致的糖脂代谢异常，具有一定的临床应用价值[27]。复方丹参滴丸具有扩张心肌血管、增加血流量、保护心肌的作用，是一种治疗心血管疾病的常用中药制剂，在精神科一般用于处理精神障碍患者服用抗精神病药物所致的心肌缺血等不良反应，近年来，大量研究表明，复方丹参滴丸能在一定程度上治疗抗精神病药物引起的代谢问题[28-30]。

2.2人为干预

目前，药物治疗是精神障碍的主要治疗方式，而精神障碍患者比正常人群更容易并发代谢性疾病[34]，因此，如何防治由奥氮平这类药物所引起的代谢异常已经成为精神科医疗团队的重要工作之一。

在治疗初期，医生不仅要考虑选择何种药物治疗患者的精神疾病，还需评估患者的代谢性疾病风险，充分兼顾代谢异常危险因素、药物疗效及不良反应，针对患者的具体情况制订最适宜治疗方案。在治疗过程中，医生还需根据指标变化及时调整治疗计划，以最小有效剂量获得最佳治疗效果，实现用药个体化。在住院治疗期间，患者与护理人员接触的时间比较多，加强护理干预[35-37]，帮助患者树立正确的健康观念，引导患者选择正确的生活方式，也可以有效预防和控制奥氮平引起的代谢问题。

在新时代的医改形势下，医院药学的工作重点已由“以药品保障为中心”向“以患者为中心”转变，药师加入到医疗团队中，参与疾病诊治过程，是医院药学的发展趋势。药师干预也是减少不良反应发生、提高患者生活质量、提高服药依从性、促进患者康复的有效手段之一[38-39]。由于精神障碍患者大多缺乏自知力，患者入院初期，可能会否认自己有病，服药被动，甚至拒绝服药，此时药师对患者及家属进行药物认知教育，强调药物对改善病情的重要性；在治疗期间，指导患者正确对待药品不良反应、纠正不良生活方式、合理饮食、适量运动、控制体重；待病情好转出院时，告知患者及家属家庭安全用药知识，鼓励患者在院外继续坚持好的饮食和运动习惯。另外，药师可以实施药物浓度监测，及时提供有价值的信息，协助医生选择合适的给药剂量，防止因奥氮平药物浓度过高而引起代谢异常等不良反应。

3 结论与展望

在精神疾病的治疗中，奥氮平的应用比较广泛，但用药后引起或加重原来已经存在的代谢问题的概率很高。这些代谢方面的问题威胁着患者的心血管健康，降低患者的生活质量，影响患者的服药依从性，干扰疾病治疗进程，因此，亟需有效的方法干预或治疗奥氮平引起的代谢异常。

近年来，在学者们的关注和努力下，对奥氮平致代谢异常的药物干预研究取得了一些令人鼓舞的成果，形成了一些观点，但这些药物干预方法目前都处于临床试验阶段，对药物的剂量、疗程仍存在争议，尚无可靠的治疗指南可以借鉴参考，需要多学科专家共同制订预防或治疗指南为临床用药提供另一种选择。而人为干预手段虽然正在摸索阶段，还没有形成成熟的临床路径，但是成本低、易执行，相对而言，可行性比较大，容易让服药者体验到高治疗效果、低副作用的双重满意度。然而，对奥氮平所致代谢异常的机理研究才是实施干预的基础和关键，这对提高精神障碍患者的生活质量和用药依从性、降低心血管疾病发生率具有重要的科学意义，最值得深入的研究。

[参考文献]

[1] 王玉明，刘炳文.奥氮平用于非精神分裂症治疗及不良反应国内研究进展[J].中国实用医药，2017，11（20）：279-281.

[2] Komossa K，Rummel-Kluge C，Hunger H，et al. Olanzapine versus other atypical antipsychotics for schizophrenia [J]. Cochrane Database Syst Rev，2010，17（3）：1-152.

[3] Barak N，Beck Y，Albeck JH. A randomized，double-blind， placebo-controlled pilot study of betahistine to counteract olanzapine-associated weight gain [J]. J Clin Psychopharmacol，2016，36（3）：253-256.

[4] Saravane D，Feve B，Frances Y，et al. Drawing up guidelines for the attendance of physical health of patients with severe mental illness [J]. Encephale，2009，35（4）：330-339.

[5] Deng C，Weston-green K，Huang XF. The role of histaminergic H1 and H3 receptors in food intake：a mechanism for atypical antipsychotic-induced weight gain[J]. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2010，34（1）：1-4.

[6] Reynolds GP，Kirk SL. Metabolic side effects of antipsychotic drug treatment pharmacological mechanisms [J]. Pharmacol Ther，2010，125（1）：169-179.

[7] Müller DJ，Zai CC，Sicard M，et al. Systematic analysis of dopamine receptor genes （DRD1-DRD5） in antipsychotic-induced weight gain [J]. Pharmacogenomics J，2012，12（2）：156-164.

[8] Melkersson KI，Gunes A，Dahl ML. Impact of serotonin receptor 2A gene halotypes on C-peptide levels in clozapine and olanzapine-treated patients [J]. Hum Psychopharmacolo，2010，25（4）：347-352.

[9] Malhotra AK，Correll CU，Chowdhury NI，et al. Association between common variants near the melanocortin 4 receptor gene and severe antipsychotic drug-induced weight gain [J]. Arch Gen Psychiatry，2012，69（9）：904-912.

[10] Newcomer JW. Second-generation（atypical）antipsychotics and metabolic effects：a comprehensive literature review [J]. CNS Drugs，2005，19（suppl 1）：1-93.

[11] 汪莉，隋云川，徐樂平，等.二甲双胍对奥氮平致体重增加精神分裂症患者肝脏脂肪含量的影响[J].中华精神科杂志，2016，49（1）：36-41.

[12] 董介正，徐莲莲，刘义，等.二甲双胍对奥氮平及喹硫平所致大鼠糖脂代谢紊乱的防治作用[J]. 中国药理学与毒理学杂志，2014，28（3）：362-366.

[13] 吴仁容，赵靖平，邵平.二甲双胍对奥氮平所致精神分裂症患者体质量增加的影响[J].中华精神科杂志，2008， 41（1）：1-4.

[14] Narula PK，Rehan HS，Unni KE，et al. Topiramate for pre？鄄vention of olanzapine associated weight gain and met？鄄abolic dysfunction in schizophrenia：a double-blind， pla？鄄cebo-controlled trial [J]. Schizophr Res，2010，118（1-3）：218-223.

[15] Shapiro M，Reid A，Olsen B，et al. Topiramate，zonisam？鄄ide and weight loss in children and adolescents prescr？鄄ibed psychiatric Medications：a medical record review [J]. Int J Psychiatry Med，2016，51（1）：56-68.

[16] 张红梅，张红云，梁炜.托吡酯对奥氮平所致精神分裂症患者体质量增加及血浆瘦素水平的影响[J].临床心身疾病杂志，2016，22（4）：1-3.

[17] 孙伟，张玖龙，康明秀.合并阿立哌唑改善奥氮平所致女性精神分裂症患者体重增加及催乳素水平升高的研究[J].四川精神卫生，2011，24（2）：98-100.

[18] Stroup TS，McEvoy JP，Ring KD，et al. A randomized trial examining the effectiveness of switching from Olanzapine，Quetiapine，or Risperidone to Aripiprazole to reduce metabolic risk：comparison of antipsychotics for met？鄄abolic problems（CAMP） [J]. Am J Psychiatry，2011，168（9）：947-956.

[19] 李冰，周会爽，张欣，等.合用阿立哌唑可减轻奥氮平治疗所致精神分裂症患者血脂水平升高[J].中国神经精神疾病杂志，2012，38（9）：551-553.

[20] 汪卫华，刘丽，李光耀，等.阿立哌唑治疗奥氮平所致精神分裂症患者体质量增加的随机双盲对照研究[J].临床精神医学杂志，2016，26（2）：89-91.

[21] López-Mato A，Rovner J，Illa G，et al. Randomized，open label study on the use of ranitidine at different doses for the management of weight gain associated with olanzapine administration [J]. Vertex，2003，14（52）：85-96.

[22] Atmaca M，Kuloglu M，Tezcan E，et al. Nizatidine for the treatment of patients with quetiapine-induced weight gain [J]. Hum Psychophamacol，2004，19（1）：37-40.

[23] Cavazzoni P，Tanaka Y，Roychowdhury SM，et al. Nizatidine for prevention of weight gain with olanzapine：a doubIe-blind placebo-controlled tria1 [J]. Eur Neurop？鄄sychopharmacol，2003，13（2）：81-85.

[24] Ranjbar F，Ghanepour A，Sadeghi-Bazargani H，et al. The effect of ranitidine on olanzapine-induced weight gain [J]. Biomed Res Int，2013，20（11）：639-643.

[25] 梁美娟.雷尼替丁对服用奥氮平治疗精神分裂症患者糖脂代谢水平及体重的影响[J].中国医院用药评价与分析，2016，16（4）：433-436.

[26] 李祎鋆，王昭，梁美娟，等.雷尼替丁预防精神分裂症患者服药奥氮平引起体质量增加及糖脂代谢障碍的研究[J].河南医学研究，2016，25（12）：2121-2124.

[27] 洪二郎，廖湘交，常凤坤.脑心清片对奥氮平治疗的精神分裂症患者糖脂代谢的影响[J].现代中西医结合杂志，2017，26（15）：1686-1687

[28] 杨忠，周联军，尹建兵，等.复方丹参滴丸治疗精神分裂症患者代谢综合征的疗效分析[J].中西医结合心脑血管病杂志，2011，9（8）：964-965.

[29] 谢穗峰，喻俊，钟远惠，等.复方丹參滴丸治疗慢性精神分裂症并脂代谢异常患者的效果分析[J].河南医学研究，2016，25（6）：1030-1031.

[30] 谢穗峰，钟远惠，喻俊，等.探讨复方丹参滴丸治疗奥氮平所致代谢综合征的疗效及安全性[J].中国实用神经疾病杂志，2017，20（9）：1-4.

[31] 杨英俏，姚祖培.代谢综合征与炎症反应和血淤证的关系[J].中西医结合心脑血管病杂志，2013，11（1）：3681-3682.

[32] 李学军，周艺，闫冰，等.代谢综合征患者之血淤证研究[J].中医研究，2008，8（21）：19-22.

[33] 伍新林，王明军，邝昱，等.脑心清片对血脂及血黏状态的临床研究[J].中药材，2008，31（1）：171-174.

[34] Zhang JP，Lencz T，Zhang RX，et al. Pharmacogenetic ass？鄄ociations of antipsychotic drug-related weight gain：a systematic review and Meta-analysis [J]. Schizophr Bull，2016，42（6）：1418-1437.

[35] 吴卫英，费玉娥.护理干预对奥氮平致代谢综合征患者的影响[J].中国实用护理杂志，2013，29（15）：33-35.

[36] 樊爱珍，王怀海，张瑞国.护理干预对奥氮平致肥胖患者体重的影响[J].护理学杂志，2005，20（11）：42-43.

[37] 汤娟萍，苏雅芳.38例服用奥氮平致体质量增加患者的护理[J].护理学报，2010，12（7A）：64-65.

[38] 许慧琴，高国豪，龚民.精神病医院开展精神病药物药学服务初探[J].中国实用医药，2008，3（31）：195-196.

[39] 宋娥美，谢苗星，刘达平，等.药师临床干预对双相情感障碍患者治疗依从性及生活质量的影响[J].临床心身疾病杂志，2016，22（3）：91-94.

（收稿日期：2017-11-04 本文编辑：李岳泽）