吡格列酮二甲双胍片复合制剂与单用两药治疗2型糖尿病对血糖、胰岛素抵抗、血脂代谢影响及不良反应

杨 娟 徐 瑾 杨金乐 钟玉梅

糖尿病(DM)是一组由环境、遗传等多种诱因导致的代谢性疾病，慢性高血糖为其主要特征，以自身糖代谢异常为主要表现，是困扰全世界的慢性疾病之一，而我国已成为至糖尿病大国。近年来,随着经济的发达，人们健康生活饮食方式的改变，DM的临床发病率呈现逐年升高的趋势,严重威胁人类健康。其中2型糖尿病较为常见，患者多伴程度不一的胰岛素抵抗，可出现乏力、口渴、多饮、肥胖、血压上升、周围动脉血管硬化等临床表现，且可引起糖尿病肾病、心血管病变等慢性并发症，明显危及患者生命安全[1]。对于T2DM的临床诊断较为简便, 但是治疗上却颇为棘手[2]。目前2型糖尿病治疗主要予以综合治疗方式，其中药物治疗极为关键[3]。吡格列酮和二甲双胍均为口服降糖药，二者均可起到不错的临床效果，其中吡格列酮能够引起胰岛素敏感性增加，提高脂肪细胞、肌肉细胞对葡萄糖的吸收率，二甲双胍可使肝脏对葡萄糖的输出能力下降，从而达到控制血糖的目的[4]。由于二者的作用机制不同，考虑联合应用能够增强临床疗效，近年来吡格列酮二甲双胍片已逐步开展于2型糖尿病治疗中，但国内关于吡格列酮二甲双胍片的分析并不全面，且安全性仍有一定争议[5]。本研究分别采用吡格列酮二甲双胍片复合制剂、吡格列酮、二甲双胍片治疗2型糖尿病，并对比其对血糖、胰岛素抵抗、血脂代谢影响及不良反应，探讨其作用机制及临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

按治疗方式随机选择2014年2月—2017年2月收治的2型糖尿病患者138例，按治疗方式随机分为3组各46例。入选标准：均与2型糖尿病诊断标准[5]相符：伴体质量降低、多尿、多食、多饮等典型症状，口服糖耐量实验2 h血糖(2 h PG)和随机血糖均在11.1 mmo/L以上或者空腹血糖(FPG)在7.0 mmol/L以上，糖化血红蛋白(HbA1c)在6.5%以上；无糖尿病肾病等严重合并症，重要脏器功能无明显异常，非妊娠及哺乳阶段，非过敏性体质，无本研究药物使用禁忌症。排除标准：继发性糖尿病，合并血液、免疫系统疾病，急性感染、创伤，酒精或者药物滥用史。其中，A组女20例，男26例；年龄34～61岁，平均(49.06±3.42)岁；病程2～5年，平均(3.11±0.75)年；体质量指数20～28 kg/m2，平均(25.79±1.26)kg/m2。B组女24例，男22例；年龄35～63岁，平均(46.21±4.85)岁；病程2～5年，平均(2.85±0.90)年；体质量指数21～28 kg/m2，平均(26.36±1.31)kg/m2。复合组女21例，男25例；年龄33～62岁，平均(47.80±4.93)岁；病程2～5年，平均(3.95±1.22)年；体质量指数21～28 kg/m2，平均(24.97±1.17)kg/m2。3组年龄等一般资料比较无统计学差异(P>0.05)。

1.2 方法

A组予以吡格列酮(规格：30毫克/片，批号：131109，生产厂家：河北医科大学制药厂)治疗，早晚口服30 mg，持续治疗12周。B组予以二甲双胍(规格：0.5克/片，批号：131021，生产厂家：普力制药有限公司)治疗，早晚口服0.5 g，持续治疗12周。复合组予以吡格列酮二甲双胍片复合制剂(规格：15毫克∶500毫克/片，批号：130917，生产厂家：德源药业股份有限公司)治疗，于口服1片吡格列酮二甲双胍片，持续治疗12周。各组治疗期间均配合调脂、适量运动等基础治疗，严格控制饮食，嘱患者少食多餐，并食用富含微生素、纤维素及微量元素的食物，于治疗结束时评估疗效，期间定期测定患者血尿常规，并记录期间的不良反应。

1.3 观察疗效及指标

临床疗效观察[6]：显效：症状基本缓解，FPG下降在30%以上或者降至正常范围；好转：症状显著减轻，FPG下降在2.05 mmol/L以上或者降至正常范围；无效：症状未见缓解，血糖水平无改善。

于治疗前后各抽取患者2 mL空腹静脉血及餐后2 h静脉血，常规分离血清并保存待检。参照葡萄糖氧化酶法检测FPG、2 h PG及HbA1c，酶联免疫法测定空腹胰岛素(FINS)餐后2 h胰岛素(P2hINS)，计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。选用生化全自动分析仪检测甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白-C(LDL-C)、高密度脂蛋白C(HDL-C)。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 各组临床疗效比较

复合组总有效率均高于A组和B组，组间比较有统计学差异(P<0.05)，A组和B组总有效率比较无统计学差异(P>0.05)，见表1。

表1 各组临床疗效比较 [n=46,n(%)]

注：与复合组比较，1)P<0.05

2.2 各组治疗前后血糖比较

治疗前，各组血糖指标比较无统计学差异(P>0.05)；治疗后，各组血糖指标均较治疗前下降，复合组FPG、P2hBG、HbA1c显著低于A组和B组，比较有统计学差异(P<0.05)。A组和B组血糖指标比较无统计学差异(P>0.05)，见表2。

2.3 各组治疗前后胰岛素指标比较

治疗前，各组胰岛素指标比较无统计学差异(P>0.05)；治疗后，各组胰岛素指标均较治疗前下降，复合组HOMA-IR、FINS、P2hINS显著低于A组和B组，组间比较有统计学差异(P<0.05)。A组和B组胰岛素指标比较无统计学差异(P>0.05)，见表3。

组别FPGP2hBGHbA1c/%治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后A组9．11±1．127．28±0．961)2)12．79±1．549．32±1．181)2)8．70±1．217．69±0．871)2)B组9．35±1．077．11±0．921)2)12．42±1．679．11±1．241)2)8．59±1．157．41±0．921)2)复合组9．20±1．205．67±0．722)12．10±1．497．65±0．922)8．63±1．196．22±0．802)

注：与复合组比较，1)P<0.05；与治疗前比较，2)P<0.05

组别HOMA-IRFINSP2hINS治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后A组27．29±3．866．11±0．891)2)16．80±2．2013．50±1．421)2)35．62±4．8730．96±3．521)2)B组27．85±3．176．50±0．811)2)16．43±2．6513．17±1．651)2)35．13±4．1130．34±3．851)2)复合组27．64±3．653．42±0．452)16．19±2．4710．25±1．272)35．98±4．5225．16±3．282)

注：与复合组比较，1)P<0.05；与治疗前比较，2)P<0.05

2.4 各组治疗前后血脂比较

治疗前，各组血脂指标比较无统计学差异(P>0.05)；治疗后，各组TG、LDL-C均较治疗前下降，HDL-C均较治疗前上升，复合组变化程度明显优于A组和B组，组间比较有统计学差异(P<0.05)。A组和B组血脂指标比较无统计学差异(P>0.05)，见表4。

2.5 各组不良反应比较

各组均有胃肠道不适、水肿、乏力、发热发生，但不良反应发生率比较无差异(P>0.05)，见表5。

组别TGLDL-CHDL-C治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后A组2．78±0．391．70±0．181)2)3．26±0．442．81±0．311)2)1．15±0．121．59±0．221)2)B组2．84±0．431．77±0．191)2)3．35±0．412．89±0．361)2)1．18±0．141．56±0．201)2)复合组2．80±0．321．29±0．152)3．31±0．482．20±0．272)1．16±0．111．85±0．242)

注:与复合组比较，1)P<0.05；与治疗前比较，2)P<0.05

3 讨论

2型糖尿病是一种常见内分泌代谢性疾病，为糖尿病的主要类型，且多见于中老年人群发生，现发病年龄也有一定的年轻化，研究发现随着人们生活方式的改变其发生率呈上升趋势[7]。血糖控制为2型糖尿病治疗的关键，噻唑烷二酮类降糖药为其常用药物，但罗格列酮可能引起心功能紊乱，增加心脏病危险，有一定局限性[8]。吡格列酮可激活受体γ，介导胰岛素相关基因的转录过程，避免糖异生，增强胰岛素敏感性，提高周围组织对葡萄糖的利用度，从而降低血糖[9]。二甲双胍为双胍类的代表药物，其给药方便，能够避免肠道吸收葡萄糖，抑制肝糖原异生，利于糖产生无氧酵解，提高机体对葡萄糖的相应摄取与利用率[10-12]。二甲双胍降糖剂量在500～2 000 mg/d时，存在剂量依赖性，且效果与剂量呈正比。临床推荐其首次剂量为每天0.25 g，并逐渐增加至0.5 g， tid[13]。在我国《2016版二甲双胍临床应用专家共识》中指出，最大剂量为每天2 550 mg，在患者可耐受的情况下，使用单药最佳剂量为2 000 mg/d。吡格列酮和二甲双胍联合应用存在协同和互补作用，相关研究指出[14]增加服药种类能够明显降低患者依从性。对于肥胖型2型糖尿病患者的联合用药治疗,要从以下3个方面来评价,①要关注药物的降糖效果,②要关注药物相互作用及联用后对患者产生的长远影响,如体质量增加、出现低血糖等情况,③要关注长期联联合用药治疗所产生的医疗成本,是否在成本最小的情况下,获得最好且最安全的降糖效果[15]。柳杨等[16]在对盐酸吡格列酮/盐酸二甲双胍缓释片的研究中发现，复方制剂提高临床效果的同时可增加血糖达标率，本研究显示，吡格列酮二甲双胍片复合制剂组总有效率显著高于单用吡格列酮和二甲双胍组，证实二者的复合制剂存在协同作用，复合制剂降低HbA1c和FPG更显著，有利于疗效的提高，可行性高。

2型糖尿病患者糖代谢紊乱较为明显，FBG及2 h PG为测定糖代谢状态的常用指标，能够反映机体基础性胰岛素的分泌功能，但是多种因素可造成其水平波动，准确率较小[17]。HbA1c是机体血液中血糖与血红蛋白的代谢产物，其稳定性好，难以分解，与血糖浓度呈正相关，可客观反应患者近3个月内的血糖控制状况，同时HbA1c能够造成组织与细胞出现供氧不足，增加血粘度与血脂。分析本研究结果可见，各组治疗前FBG、2 h PG、HbA1c均明显高于正常者，治疗后各组FBG、2 h PG、HbA1c均有下降，但服用吡格列酮二甲双胍片复合制剂的复合组明显低于吡格列酮和二甲双胍单用组，提示复合制剂血糖控制作用较单一吡格列酮或者二甲双胍强，更能维持血糖稳定性，减缓病情。胰岛素抵抗(IR)为血糖上升的重要因素，可降低胰岛素的敏感性，引起葡萄糖的利用率降低，导致机体产生代偿性的胰岛素，增加血糖[18]。同时胰岛素抵抗可降低脂蛋白酯酶活性，引起脂代谢发生异常，表现为TG、LDL-C上升，HDL-C下降，总之脂代谢不稳定能够导致胰岛β细胞功能异常，并加剧胰岛素抵抗[19]。本研究显示，各组治疗后胰岛素抵抗及血脂代谢指标均改善，但吡格列酮二甲双胍片复合组改善IR最为明显，考虑与其可使胰岛素受体活性增强、诱导外周组织对胰岛素敏化、提高其对葡萄糖的利用、使胰岛素抵抗状态得到缓解，且可下调TG、LDL-C水平、缓解脂质对胰岛β细胞产生的脂肪毒性，利于细胞功能的改善有关[20]。故IR严重的患者可考虑二甲双胍联合TZD药物的治疗方案。

糖尿病可能是多种肿瘤，如乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌等的风险因素。国外研究报道[21]，吡格列酮可能增加2型糖尿病患者膀胱癌的风险，而二甲双胍可激活AMP激活的蛋白激酶(AMPK)通路，而AMPK通路的激活除了影响代谢外，还可能抑制肿瘤的发生和发展。这两种药物相结合，利用其不同的作用通路，可相互抵消不利因素。用药期间需密切关注患者尿液状态，一旦出现异常，需积极实施相应救治措施。在本研究中显示，各组患者用药期间均有少数患者出现胃肠道不适、水肿、乏力、发热反应，但均未见排尿疼痛、血尿、排尿困难等表现，提示其均有良好的安全性。但本研究由于纳入样本数较少，结论有待更多临床研究进一步证实。

综上所述，2型糖尿病患者单用吡格列酮或者二甲双胍片均可起到相似的临床效果，通过本研究的多项指标对照表明吡格列酮二甲双胍片复合制剂可明显减少患者服药的粒数，减轻患者的负担，其临床疗效明显优于单用两药，更能有效改善血糖、胰岛素抵抗、血脂代谢，且不良反应少，值得我们在临床降糖方案中广泛应用。

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