益气和血方联合恩替卡韦治疗乙肝肝硬化脾功能亢进

王山军，赵文轩，郑宏波，刘小莹，罗思宁，张瑞娟，王一龙

（咸阳市中心医院传染科，陕西 咸阳 712000）

乙肝肝硬化是一种慢性肝病，呈进行性、弥漫性特点，肝组织存在弥漫性纤维化、假小叶和再生结节形成等热点。脾功能亢进是乙肝肝硬化门脉高压常见并发症之一，表现为白细胞、血小板减少，骨髓增生。研究指出，采用恩替卡韦治疗乙肝肝硬化脾功能亢进，具有抗肝纤维化、抗病毒作用，能延缓和逆转肝病进展。但长期运用不良反应大，部分患者难以耐受不良反应，被迫停止治疗[1]。中医认为，乙肝肝硬化基本病机为“湿热瘀毒、虚实夹杂”，脾功能亢进表现为脾脏充血肿大，结缔组织增生等，符合血瘀证。在中医疾病中可归属为“积聚”范畴，积聚可分成积证和聚证，积证为血分，聚证为气分，临床均采用益气和血治疗。本次研究采用益气和血方联合恩替卡韦治疗乙肝肝硬化脾功能亢进取得很好疗效，现总结如下：

1 材料与方法

1.1 病例来源 选取2011年4月－2015年1月116例乙肝肝硬化脾功能亢进患者临床资料，分成2组，对照组58例，男35例、女23例；年龄35～ 67（45.8±3.7）岁；病程11～34（23.3±2.6）个月；Child-pugh分级：A级23例，B级26例，C级9例。观察组58例，男37例、女22例；年龄 33 ～ 69（45.6±3.5）岁；病程12～36（23.6±2.4）个月；Child-pugh分级：A级25例，B级25例，C级8例。2组在性别、年龄、病程、V临床分级比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。诊断标准参考文献[2-3]：西医标准符合《病毒性肝炎防治方案》修订的诊断标准[2]，符合肝硬化标准，且有脾脏改变。中医诊断标准符合《肝硬化临床诊断、中医辨证和疗效评定标准》进行[3]。纳入患者均符合以上诊断标准，且均签署知情同意书，征得医院伦理委员会同意后进行。排除标准为其他原因引起的肝硬化；妊娠和哺乳期妇女；精神病和依从性差不能完成治疗者。

1.2 治疗方法 对照组西医常规处理，予恩替卡韦（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20052237，规格0.5 mg，生产批号20150506）0.5 mg，1次/d，口服治疗。并采用肝细胞膜稳定剂、清理肠道、利尿和护胃等对症处理。观察组在对照组基础上加用益气和血方治疗。药物组成：赤芍20 g，丹参20 g，郁金15 g，葛根30 g，三棱15 g，莪术15 g，红花10 g，黄芪30 g，大黄20 g，瓜蒌10 g。1剂/d，煎煮15 min后取汁200 mL，分早晚2次服完。气滞明显加香附、枳壳各10 g；肝脾肿大加红花20 g，桃仁10 g；出血倾向者加牡丹皮、焦栀子各10 g；合并腹水加大腹皮、茯苓、枳实；肝肾阴虚加枸杞子、何首乌、生地黄。服药期间禁烟酒生冷辛辣食物等，2组均连续治疗4周。4周无效后更改其他方法治疗。

1.3 观察指标 参考文献[4]观察治疗前和治疗末在中医证候积分变化情况，指标有胁痛、腹胀、纳差、恶心、身倦乏力、抑郁烦闷、便溏，根据症状无、轻度、中度、重度，分别计为0、1、2、3分。在治疗前和治疗末空腹抽取静脉血，用日立7600血常规检测仪检测红细胞（RBC）、白细胞（WBC）、血小板（PLT），采用多普勒超声诊断仪，观察治疗前和治疗末在脾长径、脾厚、门静脉主干（MPV）、脾静脉内径（SPV）变化情况。

1.4 疗效标准 参考文献[5]进行总疗效判断，临床痊愈：症状、体征消失或基本消失，证候积分减少在95%以上；显效：症状体征明显改善，证候积分减少在70%～94%；有效：症状、体征有所好转，证候积分减少30%～69%；无效：症状、体征无变化，证候积分减少在29%以下。

1.5 统计学处理 应用SPSS 15.0统计软件进行统计学处理。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，2组样本对应数据采用独立样本t检验，等级资料采用秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组中医证候积分指标比较 2组治疗后胁痛、腹胀、纳差、恶心、身倦乏力、抑郁烦闷、便溏较治疗前均显著下降，治疗前后比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后以上指标观察组显著低于对照组（P＜0.05），见表1。

2.2 2组相关指标比较 2组治疗后WBC、PLT均显著升高，脾长径、脾厚、MPV、SPV较治疗前均显著下降（P＜0.05），治疗后以上指标观察组显著优于对照组（P＜0.05），见表2。

表1 2组中医证候积分指标比较 （±s，n=58） 分

表1 2组中医证候积分指标比较 （±s，n=58） 分

注：与治疗前比较，# P＜0.05

项目 治疗前治疗后对照组 观察组 对照组 观察组胁痛 2.56±0.41 2.58±0.42 1.51±0.32# 0.94±0.24#腹胀 2.43±0.34 2.44±0.36 1.32±0.25# 0.95±0.22#纳差 2.31±0.31 2.33±0.29 1.26±0.22# 0.97±0.23#恶心 2.42±0.28 2.41±0.26 1.13±0.21# 0.94±0.18#身倦乏力 2.11±0.16 2.08±0.17 1.14±0.17# 0.91±0.15#抑郁烦闷 1.84±0.13 1.82±0.12 1.01±0.11# 0.84±0.08#便溏 1.65±0.11 1.62±0.09 1.01±0.06# 0.83±0.04#

表2 2组相关指标比较 （±s，n=58）

表2 2组相关指标比较 （±s，n=58）

注：与治疗前比较，# P＜0.05

项目 治疗前治疗后对照组 观察组 对照组 观察组WBC（×109/L） 3.78±0.63 3.81±0.65 4.23±0.72# 4.81±0.81#PLT（×109/L） 81.22±8.93 81.24±8.94 90.23±9.24# 100.45±10.14#脾长径（mm） 124.11±10.44 124.55±10.42 112.12±7.83# 97.23±6.78#脾厚（mm） 42.34±3.15 42.36±3.16 39.23±2.46# 36.72±1.72#SPV（mm） 7.65±0.98 7.63±0.96 7.41±0.45# 7.01±0.36#MPV（mm） 13.32±1.35 13.34±1.36 12.11±0.89# 10.89±0.76#

2.3 2组总疗效比较 对照组临床痊愈率20.69%、总有效率77.59%，观察组临床痊愈率41.38%、总有效率89.66%，观察组显著高于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 2组总疗效比较 %

3 讨论

流行病学称，我国目前乙型肝炎病毒抗原携带者约为7.5%，但由于我国人口基数大，目前慢性乙肝患者仍有9 300万左右，其中有25%患者会最终发展成为肝硬化[6]。HBV病毒长期存在和持续复制是慢性乙型肝炎向肝硬化转变的重要因素。而肝硬化有部分患者出现脾功能亢进。中医学认为，乙肝肝硬化脾功能亢进是因感染病毒、情志不遂，加劳倦或失治误治后引起本虚标实证。祖国医学认为，“诸湿肿满，皆属于脾”。脾为制水之脏，脾脏受损则运化失职，致使水湿内停，又肝气犯脾，脾失健运，湿邪阻滞脾胃，则疏泄失常，肝病日久则肝气内变，水痰毒滞形成[7]。加上脾功能亢进后在临床表现为发热、腹胀、乏力、纳差、舌红、苔黄等表现，故在治疗上以清热活血，益气健脾化瘀为治疗原则。

方中赤芍、丹参、郁金、葛根、大黄合用祛瘀热，可减轻肝脏损伤；葛根鼓舞胃气，醒脾健脾；瓜蒌活血化瘀作用良好，上焦作用显著，配合活血药物能减少消化道症状，降低不良反应，能散结利气开郁；三棱、莪术、红花活血化瘀药物，黄芪、郁金行气补气，能固血，可防止瘀血太过而伤血[8]。黄芪可健脾益气、固护正气、补而不腻，建中而利水。全方活血化瘀，益气健脾。本方中寒热并用，升降并调，无诱发出血、溶血等风险[9]。研究[10]指出，红花、三棱等活血药物活血不伤正，脾功能亢进则脾藏血功能失常，其中的血可归为瘀血，故采用活血药物能直达病灶，和血而不溶血、出血等。现代药理学分析，中药方剂有以下几个作用：1）抑制肝细胞中ICAM-1表达，发挥抗肝纤维化作用，抑制脂氧化酶，减少脂多糖生成，提高谷胱甘肽含量，抗自由基、调节代谢等作用；2）增强机体免疫力，提高吞噬细胞功能，改善微循环，提高白细胞、血小板和血红蛋白等含量。

恩替卡韦通过竞争乙肝病毒多聚酶天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷，抑制HBV-DNA在体内复制。是目前最快速抗病毒药物，口服吸收快，能迅速抑制体内病毒复制，减少肝细胞损害，且安全性高，耐药率低，符合肝硬化需长期治疗的特点。联合中医汤剂治疗达到保肝抗炎、防止纤维增生，减少肝脏炎症反应，促使肝细胞修复，从而改善脾功能亢进症状，抑制肝纤维化进展[11]。

结果显示，运用中医益气活血方后，患者胁痛、腹胀、纳差、恶心、身倦乏力、抑郁烦闷、便溏等临床症状显著改善，WBC、PLT均显著升高，脾长径、脾厚、MPV、SPV下降显著，说明中西医结合能显著改善临床症状，抑制脾功能恶化。

参考文献：

[1] 黄微.活血软坚汤治疗乙肝肝硬化脾功能亢进30例疗效观察[J].内蒙古中医药, 2014, 33(23)：32.

[2] 余杨桦.扶正软肝缩脾方联合抗病毒药物治疗乙肝肝硬化脾亢进的临床疗效观察[D].广州中医药大学, 2015.

[3] 张朝阳,路霞,闫文杰,等.解郁软坚活血方治疗代偿期肝硬化106例[J].河北中医, 2014, 4(6)：823-824.

[4] 宋朝阳.丹参注射液对肝硬化脾亢脾切除术后血液流变学的影响[J].吉林中医药, 2013, 33(11)：1127-1128.

[5] 江一平,李娅娅.滋补肝肾法治疗肝肾阴虚型肝硬化脾功能亢进症30例[J].江西中医药, 2011, 42(5)：26-27.

[6] 萧焕明,池晓玲,陈培琼,等.中医药对35例肝硬化脾功能亢进症患者部分脾栓塞术后影响的临床观察[J].江苏中医药 , 2011, 40(4)：45-46.

[7] 佘世锋,常少琼,樊冬梅,等.中医综合疗法防治肝硬化部分脾栓塞术后并发症临床观察[J].海南医学, 2010,21(13)：67-68.

[8] 江一平,马峥.益气健脾法治疗肝硬化脾功能亢进症的临床观察[C]//江西省中医药学会2011年学术年会论文集,南昌 ： 2011：273-278.

[9] 罗在容,吴艳丽.中医药对35例肝硬化脾功能亢进症患者部分脾栓塞术后影响的临床观察[J].世界临床医学,2015(10)：181.

[10] 廖文城,陈兰玲.肝硬化脾大及脾功能亢进的中医药治疗概况[J].湖南中医杂志, 2014, 30(4)：169-171.

[11] 顾学云.乙肝肝硬化合并脾亢进脾切除术后应用恩替卡韦的疗效分析[J].中国卫生产业, 2014, 1(4)：127-128.