儿童吉兰-巴雷综合征疾病谱的临床诊疗新进展

卓秀伟 丁昌红

吉兰-巴雷综合征(GBS)是引起儿童急性弛缓性麻痹最常见的疾病，主要临床表现为急性进行性对称性肌肉无力、腱反射减弱或消失，以及4周内达到最大程度的运动功能障碍[1]。GBS是一种感染诱发的免疫介导的自限性疾病，靶器官主要累及外周神经及神经根。既往认为GBS是一种单独的疾病，但近几十年来的研究发现，GBS实际上是一组具有相似的临床表现和转归的临床综合征。2014年GBS分类专家组将GBS、Miller-Fisher Syndrome(MFS)和Bickerstaff脑干脑炎(BBE)作为一个疾病谱，按照临床受累部位对其表型进行了分类，并提出了诊断标准[2]。近年国内也有一些针对GBS谱系疾病及其各种亚型的新的认识[3-4]。本综述重点讨论儿童GBS疾病谱的发病机制、临床诊断新标准、治疗及预后。

1 流行病学

GBS世界范围内均有发病，欧美成人发病率(0.8～1.9)/10万[5]，儿童发病率尚无大样本报道。本病可累及各年龄段人群，但儿童总体发病率低于成人，10岁以上每增加10岁发病率增加20%，婴幼儿发病率极低，发病率男性高于女性1.5倍[6]。近年来报道部分地区的GBS发病率较高，可能与该地区较高的病原微生物暴露有关[7]。此外，GBS发病情况与季节变化有一定的相关性，这种关联可能与前驱感染有关，但并无强有力的证据[8]。

经典的GBS分为急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(AIDP)、急性运动轴索神经病(AMAN)和急性运动感觉轴索神经病(AMSAN)等。流行病学研究显示，欧美AIDP占绝对优势，亚洲人群AMAN发病率较升高。2015年吉林大学第一医院报告的750例GBS患者中AIDP患病率高于AMAN，但男性儿童中AMAN发病率明显高于AIDP[9]。北京儿童医院报告的75例患儿中AMAN占45.3%，AIDP占42.7%[10]。Alexander等[11]报告的115例印度GBS患者中，儿童发病者53.0%(16/30)为AMAN，而成年患者中该数据只占22.4%(19/85)。这种地域和年龄的差异性可能源于不同地域的人群暴露于不同的感染源，也可能与不同地区人群的基因多态性有关[12-13]。

2 病因及发病机制

尽管GBS有多种临床亚型，但各种亚型的病因及发病机制又相互关联。约2/3的GBS患儿在肌无力之前存在前驱感染，通常认为某些病原表面携带与人类外周神经相似的免疫表位(分子模拟)。自身免疫系统产生交叉免疫反应，激活了体内T细胞和B细胞，并产生针对外周神经的自身抗体，从而破坏了周围神经的髓鞘或轴膜[1]。已明确的最常见的病原微生物是空肠弯曲菌，其他相对常见的病原包括巨细胞病毒、EB病毒、支原体和流感嗜血杆菌等。

空肠弯曲菌作为GBS患者最常见的前驱感染微生物，可见于20%～50%的人群，在亚洲人群中尤为常见，空肠弯曲菌被证实与AMAN关系密切，这也许能够进一步解释为何亚洲人群AMAN发病率更高[14]。近年来世界范围内流行的寨卡病毒及基孔肯雅热病毒因为与GBS关系密切，逐渐成为各国研究的焦点[15]。既往研究认为儿童接种疫苗与GBS有一定的相关性，但与接种疫苗降低感染风险相比，疫苗与GBS可能存在的风险几乎可以忽略不计[16]。此外，部分研究认为肿瘤与副肿瘤相关性GBS关系密切[17]。

经典型GBS既可以是脱髓鞘型也可以是轴索型，但MFS的病理类型只有轴索型。轴索型神经病主要的病理机制为针对轴膜上的抗原表位产生免疫反应，从而导致轴索变性。 1990年，日本首次报道了空肠弯曲菌感染继发的AMAN与单神经节苷脂(GM1)抗体之间的关系[18]，此后，越来越多的抗体，如GD1a、GalNac-GD1a和GD1b抗体，被发现与AMAN或AMSAN相关，而且AMSAN的轴突变性更加严重。研究认为，人类外周神经成分和空肠弯曲菌脂寡糖被膜的外核层存在共同的神经节苷脂抗原，如GM1、GD1a，针对AMAN的抗原多位于或邻近郎飞氏结，抗GM1、GD1a抗体可以结合到轴膜上，导致膜攻击复合物形成，进一步激活补体，从而使电压门控的钠离子通道失活。这种损伤可导致结旁周围脱髓鞘改变，从而影响神经传导。巨噬细胞随后通过结侵入到外周轴索，并将受损的轴索清除。但是并非所有人感染空肠弯曲菌后都会产生此类抗体，抗原抗体交叉反应只发生在某些易感个体中[19]。GBS存在约5%的复发率也在一定程度上支持这种假设[20]。有Meta分析提示，GBS的发生与FCRL3基因和TNFA308G/A基因的多态性存在相关性[21]。此外，MBL2基因多态性(编辑甘露糖结合蛋白C)与GBS严重性及结局的相关性已被证实[22]。但是有关GBS患者基因多态性的研究样本量较小，未来仍需要大样本及对照良好的研究来明确宿主因素在GBS发生机制中的作用。

研究发现，GBS各亚型与一些特异性抗体有关，因不同部位的神经元表达不同的神经节苷脂，因此抗体集中出现在神经系统的某些特定部位，进一步解释了GBS各亚型的不同临床表现[1,23]。此外，在AMAN患者中发现GM1、GM1a、GM1b、GD1a和GalNAc-GD1a抗体，这些抗体被证实与运动障碍有关。MFS患者中除可见GQ1b抗体，也可见GD1b、GD3和GT1a等抗体，这些抗体与眼外肌麻痹有关[24-25]。目前已经发现的神经节苷脂抗体与GBS临床分型之间的关系详见表1[26]。

表1 GBS亚型、临床特征及相关抗体

研究较为充分的是GQ1b抗体， 该抗体常见于MFS、BBE、伴随眼外肌麻痹的GBS及急性眼外肌麻痹人群。该抗体与多种其他抗体存在交联反应，伴随不同的抗体对应不同的临床表现。如同时检测到GQ1b抗体与GT1a抗体，常见于MFS或伴随眼外肌麻痹的GBS人群；而仅检测到GT1a抗体而不伴GQ1b抗体，则常见于咽颈臂变异型GBS人群；GQ1b抗体同时伴随GD1b抗体阳性，则很可能提示存在深感觉障碍[27]。

尽管目前针对GBS已经发现了多种生物学标志物，但AIDP亚型仍未发现特异性抗体参与炎症反应过程[28]。

3 临床症状体征

3.1 临床症状 GBS经典临床表现为四肢远端首先出现轻微感觉异常，随后出现由下肢逐渐发展至上肢的上升性弛缓性麻痹，严重病例可累及呼吸肌。90%以上的GBS患者4周内达到高峰，也有研究表明，80%的患者2周内即进展到极期，随后进入缓慢的恢复阶段[29]。患者临床表现及疾病进程各有差别。儿童就诊时的主要症状往往是双腿疼痛和步态困难[30]。疾病高峰期比较常见的症状包括神经病理性疼痛、不能行走、自主神经功能障碍、颅神经受累、双上肢受累、呼吸肌麻痹等。其中最易受累的颅神经为双侧面神经，神经病理性疼痛最常累及背部及双腿。约50%的GBS患儿会出现自主神经功能障碍，如多种心律失常、体位性低血压、阵发性或者持续高血压、麻痹性肠梗阻、膀胱功能障碍、泌汗异常。自主神经功能障碍可能成为GBS预后不良的重要因素[31]。抗利尿激素分泌不当综合征(SIADH)是成人GBS的一个并发症，可导致低钠血症，通常认为由于自主神经功能受累所致，但儿童GBS报道较少，目前尚缺乏相关数据分析[32]。此外，目前已发现成人及儿童GBS均可合并可逆性后部白质脑病综合征，可能与自主神经功能障碍导致的高血压有关[33]。

3.2 体征 儿童GBS查体常见对称性肢体无力伴腱反射减弱或消失。可伴随感觉异常，且感觉异常多为刺激性感觉异常如疼痛或感觉过敏，而非感觉缺失[34]。

3.3 病程 90%以上的GBS患儿在病程2～4周达到疾病高峰，此后数周到数月期间逐渐进入功能恢复期。儿童GBS的临床病程通常短于成人，且恢复更加完全[35]。如起病8周后病情仍有进展或反复3次以上，则提示转为慢性炎性脱髓鞘性多神经根神经病(CIDP)[36]。

4 GBS临床分型

1978年，美国国立卫生研究院(NIH)首次提出了第1个公认的GBS标准[37]，该标准相对严格，要求必须具备对称的肢体无力及腱反射减弱或消失。GBS按照神经电生理学的分类划分为轴索型及脱髓鞘型，但事实上这并不能覆盖所有的GBS类型。随着近30年来各种GBS亚型的不断发现，该诊断标准不断被更新、突破。由于GBS有一个主要的亚型，即MFS，而5%的MFS可能在病程中合并肢体无力表现，这提示MFS与GBS构成了一个谱系[38]。而GBS与MFS又可以细分为几种亚型，几种亚型之间可以互相独立，也可以重叠，组成了一个连续的谱系。

经典型GBS患者通常指四肢瘫痪型，既往按照神经电生理学分类角度分为轴索型及脱髓鞘型。GBS又包括3种亚型，或者称为局限型，包括：咽颈臂无力型，主要表现为口咽部、颈部及上肢无力，其中该局限型还可以表现为某些不完全型如急性咽部无力；截瘫型GBS，主要表现为双下肢无力；双侧面部无力及远端感觉异常，主要引起双侧面肌无力及远端肢体感觉异常。

典型MFS主要表现为眼外肌麻痹、共济失调及反射减低三联征，需注意不包含肢体无力。MFS还包含几种不完全型，如缺乏眼外肌麻痹，则称为急性共济失调神经病，该层次下又分为两种，如患者既有共济失调同时存在闭目难立征阳性，称为急性感觉共济失调神经病；如仅表现为共济失调而不伴闭目难立征阳性，则称为共济失调型GBS。通常为了避免混淆疾病分类学概念，将此二种合称为急性共济失调神经病[39]。研究发现，单纯共济失调型GBS更可能伴有抗GQ1b抗体阳性，而急性感觉共济失调神经病GD1b抗体阳性更常见[40]。MFS患者如缺乏共济失调则称为急性眼肌麻痹，其中又可单独表现为急性眼睑下垂或急性瞳孔散大。该不完全型也常伴随GQ1b抗体阳性。出现急性眼肌麻痹的患者也常伴随咽喉肌的无力或面肌无力[41]，这也进一步支持MFS与GBS是一个谱系的概念。

MFS如累及中枢神经系统，引起意识障碍，或表现为锥体束征阳性，则认为是中枢神经系统亚型，由Bickerstaff于1957年最初描述，称为BBE[42]。经典的BBE包括意识障碍、共济失调及眼外肌麻痹，但不包含肢体无力表现。BBE临床较少见，与GQ1b抗体密切相关，有研究认为空肠弯曲菌可诱导体内表达GQ1b抗体，并通过血脑屏障薄弱区域进入脑干，从而导致相应临床症状[43]。BBE也有不完全型，如缺乏眼外肌麻痹则称为急性共济失调嗜睡综合征。

基于对GBS及其分型的认识不断更新，2014年GBS分类专家组将GBS、MFS和BBE作为一个疾病谱，将GBS各种亚型做出了进一步分类，并针对不同亚型提出了新的诊断标准(表2)[2,44]。该标准强调GBS疾病谱的所有疾病均需要符合两个核心症状，即肢体和脑神经支配肌肉的对称性无力以及单时相病程(4周内达到高峰期)，同时还需要排除其他周围神经病；如有支持条件，如脑脊液蛋白细胞分离现象，或神经电生理的证据，或血清学抗体阳性的证据，则能证实该诊断。但需要注意，除了核心症状必须符合外，其他共同特点均非必须存在。例如，10%的患者可能存在腱反射亢进[29,45]。此外，本疾病谱也涵盖了某些亚型的不完全型，如MFS亚型分类之下的急性眼肌麻痹、急性瞳孔散大等，如BBE亚型分类之下的急性共济失调嗜睡综合征。

表2 2014年GBS-MFS诊断分类及诊断标准

注 *：无力可不对称或单侧；△：每个成分的临床严重程度从部分性到完全性；﹟：除外急性共济失调性神经病和急性共济失调嗜睡综合征；▲：神经症状发病前3 d至6周出现上呼吸道感染症状或腹泻；▽：脑脊液白细胞总数<50×106/L，且蛋白水平高于正常上限；▼：出现肢体无力提示与GBS重叠

GBS疾病谱各亚型之间常存在交叉重叠，如MFS如合并肢体无力，则认为是MFS重叠GBS，如BBE合并肢体无力，则认为是BBE重叠GBS。如经典GBS合并眼肌麻痹或共济失调，则认为是GBS叠加MFS。各种疾病亚型之间互相重叠交叉，进一步增加了早期识别非典型病例的难度。这也印证了1981年Asbury提出的“重要的不是识别典型病例，而是发现该类疾病核心表现之外的边缘类型”的重要性[46]。

5 GBS的诊断及鉴别诊断

表2详细列举了GBS的分型及诊断标准。GBS的诊断主要基于临床表现，两个核心症状是必要条件，脑脊液蛋白细胞分离、神经电生理证据及神经节苷脂抗体可以辅助诊断。但是没有任何一项检查手段可以证实或者排除GBS的诊断。值得注意的是，如出现以下症状，则需要质疑GBS的诊断。①无力症状持续明显的不对称；②起病即有尿、便障碍或持续存在的尿、便障碍；③明显的感觉平面；④起病即有明显的呼吸功能受限或明显感觉异常，但无力症状不突出；⑤起病即伴随发热；⑥脑脊液细胞数>50×106·L-1，脑脊液出现多核细胞。

另外，前驱感染、腱反射减低、蛋白细胞分离、神经电生理证据及神经节苷脂抗体的存在均为支持条件，部分患者即使不符合也不足以排除该诊断。典型GBS往往很容易诊断，但是对于某些不典型GBS，需要注意与以下疾病鉴别[47]。①中枢神经系统病变：如脑干脑炎、脑膜癌、脑膜淋巴瘤、横贯性脊髓炎、脊髓受压等；②脊髓前角病变：如脊髓灰质炎、西尼罗河病毒感染；③脊髓神经根病变：如脊髓受压、巨细胞病毒相关炎症、CIDP等；④周围神经病变：如药物相关性神经病、急性间歇性卟啉病、危重病性神经病、血管炎性神经病、维生素B1缺陷症、重金属或药物中毒、蜱咬伤以及代谢相关神经病(如低钾、低磷、低血糖、高镁血症等)；⑤神经肌肉接头疾病：包括肉毒中毒、重症肌无力及Lambert-Eaton肌无力综合征等；⑥肌肉病：急性多发性肌炎、皮肌炎、危重病性肌病、急性横纹肌溶解综合征等。

6 治疗

GBS的治疗通常包括各种免疫治疗以及支持治疗。目前静注免疫球蛋白(IVIG)及血浆置换有效性已经被证实[48-49]。越早使用，收益越大。目前有限的研究认为，IVIG可以通过阻止Fc介导的免疫细胞活化，并通过结合抗神经的神经节苷脂抗体或活化的补体起作用[50]。GBS患者血清中IgG的Fc片段糖基化可能与患者病情的严重程度有关，并且可以影响IVIG的使用效果[51]。而血浆置换在GBS中的作用则是通过清除免疫性抗体、补体因子及其他炎性介质实现[52]。

血浆置换在起病4周内有效，如在病程2周内给予，可发挥最大疗效[48]，因此目前的观点是应尽早启动血浆置换治疗。通常建议1周内给予4～6次2倍容量的血浆置换，隔日1次。轻型GBS经2次血浆置换即比未经血浆置换的患者恢复得更快[53]。研究认为，血浆置换与IVIG输注效果相当[54]。总体来说，儿童GBS患者接受血浆置换的效果与成人相似，可以缩短病程并减少呼吸衰竭的发病概率，最大的获益是可以缩短从肢体无力高峰到恢复行走的时间间隔[55]。血浆置换需要专业设备和专业人员，而且需要行中心静脉置管，有一定风险，2岁以下儿童进行血浆置换难度更大，因此，婴幼儿GBS很少优先考虑血浆置换。

2012年1项研究表明，IVIG在提高GBS患者病程4周后的运动能力、缩短呼吸机使用时间、降低病死率及致残率方面与血浆置换并无显著差异[56]。目前关于IVIG用于GBS儿童的报告有限，也没有大规模的随机对照试验，但是大多数观察性研究显示IVIG可加速GBS患儿的恢复[57]，结合成人的经验，儿科专家仍推荐GBS患儿早期应用IVIG治疗。目前GBS患儿IVIG治疗的剂量仍为经验性治疗，总剂量为2 g·kg-1，分2 d(1 g·kg-1·d-1)或5 d给予(400 mg·kg-1·d-1)，对于IVIG的最佳给药方案仍不明确。德国1项小规模非盲随机多中心试验发现，与5 d方案相比，接受2 d方案的患者更容易出现早期治疗相关波动(TRF)，故建议5 d方案[58]。由于IVIG方便给药，获取方便，不良反应相对血浆置换更少，因此在临床中常首选。联用IVIG及血浆置换相比单独使用IVIG或血浆置换并无更大获益[59]。目前已经有研究证实，使用IVIG或者IVIG联用激素后再给予血浆置换治疗并没有使GBS患者获得更多改善[59-60]。

研究显示，约有10%的患者在给予IVIG或血浆置换治疗获得短暂缓解或病情趋于稳定后，会再次加重，称为TRF[36,61]。通常这部分患者再次给予血浆置换或IVIG可以再获得一部分疗效，尽管尚未得到相关的RCT研究证实，但根据临床经验通常还是建议给予第2次IVIG治疗[28]。由于这部分患者的自身免疫反应延长，从而导致更长久的神经损伤，因此治疗也需要延长[62]。尚无直接证据证实重复给予可以改善病情持续恶化的GBS患者预后。目前一项观察GBS患者给予第2剂IVIG效果的研究正在进行中[63]。近期研究认为，个体IVIG药代动力学的差异，可能导致IVIG后血清IgG变化水平的明显差异，部分研究认为GBS患者IVIG后血清IgG升高较少者预后更差，但仍需要更大规模的研究证实[64]。如果某些患者在起病8周后仍有加重趋势或疾病反复3次以上，需注意急性起病的慢性炎性脱髓鞘性多神经根神经病(A-CIDP)[36],因为治疗方案通常转向类固醇治疗或IVIG长期维持治疗。

目前尚无RCT研究证实血浆置换或IVIG对于MFS的有效性。1项回顾性研究分析显示，MFS患者无论接受IVIG、血浆置换还是不给予免疫调节治疗，3组结果几乎是一致的，几乎所有患者都完全康复[65-66]。然而MFS叠加GBS症状可能会很重，仍需要积极给予IVIG或血浆置换。由于儿童GBS的最佳治疗策略仍然缺乏大规模的RCT研究，因此，治疗方案原则上仍同成人GBS[67]。

由于GBS是一种自身免疫性疾病，因此理论上糖皮质激素可以用于治疗GBS。但是多年来糖皮质激素应用于本病临床疗效并不肯定[68]。2016年Hughes等综述显示，无论是给予口服激素还是静脉给予甲泼尼龙治疗，均无益于GBS患者，而且可能增加各种并发症的可能，激素治疗甚至可能延缓患者恢复。因此，对于GBS患者不推荐使用激素治疗[69]。

尽管IVIG和血浆置换可以使大部分GBS患者获益，但仍有一部分患者疗效不佳，GBS的二线治疗药物有环磷酰胺、霉酚酸酯、利妥昔单抗等，但多限于个案报告[70-71]。基于补体在GBS病理机制中的重要作用，近年来研究方向开始着眼于补体抑制剂等生物制剂，如依库丽单抗已被证实对于抗GQ1b抗体阳性的小鼠动物模型有效，但尚未应用于临床[70]。Pritchard等[72]总结了近年来应用于GBS的几种新型治疗方式的RCT，包括干扰素β-1a、脑源性神经营养因子、脑脊液渗透法等，结果显示，与安慰剂相比疗效并不确切，但这几种治疗方式均基于低质量、小样本的RCT研究。

GBS可以危及生命，所有GBS患者初期均需要严密的监护和支持治疗。尤其需要注意监护运动神经功能、自主神经功能(即血压、心率和括约肌功能)和呼吸功能。GBS患者需要专业人员的护理，以防止或处理各种可能的并发症，如下肢静脉血栓、褥疮、呼吸道感染、尿路感染等，有呼吸衰竭表现时需要气管插管转入PICU监护治疗。部分患者可以通过Erasmus GBS呼吸衰竭量表(EGRIS)评估患者需要机械通气的概率[73]。有研究表明，连续进行肺功能监测有助于预警可能需要的机械通气[74]。需注意的是，机械通气的患儿应尽量避免使用镇静剂或神经肌肉阻滞剂，否则会使病程模糊不清。89%的患者有疼痛表现[75]，而可能很严重或持续很长时间，但是目前没有足够证据支持药物治疗可以明显缓解这种疼痛。自主神经功能障碍是死亡的重要原因，因此需要密切监测心律、血压、呼吸节律等。镇静药物及血管活性药物须慎用，因为可能会加剧这部分患者的低血压反应。此外，理疗、康复和社会心理支持治疗也应尽早启动，可以使GBS患者最大获益。

7 预后

欧美国家报道，GBS的病死率在3%～7%，而其他国家可能更高[76-78]。多数患者死于病情急性进展阶段，最常见死因为呼吸衰竭或其他肺部并发症，或者包括心律失常在内的自主神经功能障碍，但也有少部分患者死于从ICU转入普通神经内科病房的疾病恢复期，因此GBS患者需要全程启动相对严格的生命监测[77]。研究认为儿童GBS的临床病程短于成人，且恢复更加完全[35]。2014年1项针对52例GBS患儿为期1年的随访研究发现，在症状发作后的6个月内，约88%的患儿可恢复走动；在症状发作后的1年内，几乎所有的患儿都可恢复走动，但65%的患儿自诉有GBS的后遗症，最常见的是感觉异常、黑暗环境中步态不稳、手痛或足痛，以及严重乏力[79]。尽管通常认为GBS为单项病程，但临床中发现4%～7%的患者存在复发可能。此外，MFS及BBE也有复发的个例报告[80]。

通常认为，疾病快速进展与长期后遗症相关[79]，而疾病极期最大程度的无力也与不良结局有关[81]。研究认为，GBS的长期预后在各种亚型之间无显著差异[79]。日本[10]和北京[82]的研究认为， AIDP临床恢复比AMAN快，但二者长期预后无明显差异。

8 结论

一个世纪以来，尽管在GBS的发病机制、生物学标志物、预后模型等方面都取得了一定的进展，但是目前对该病的很多方面认识仍然不足，部分患者预后不良甚至死亡，需要探求新型的治疗手段。2014年GBS分类专家组基于GBS核心临床表现而提出的新的诊断标准，进一步扩大了GBS谱系疾病的外延，有助于临床医生早期诊断不典型病例，避免不规范治疗而延误病情。由于儿童GBS相对成人预后更佳，因此早期识别病情，尤其是某些不典型的GBS亚型，早期启动免疫治疗显得尤其重要。