红细胞持续输注3小时和4小时改善贫血早产儿脑组织氧合的非随机对照试验
2018-04-25徐素华陆春梅程国强周文浩
刘 露 张 鹏 徐素华 陆春梅 程国强 周文浩
贫血在早产儿中很常见,超过90%的极低出生体重儿接受过1次及以上红细胞持续输注(本文简称输血),输血对贫血早产儿血流动力学的影响值得关注[1, 2]。近红外光谱测定技术(NIRS)是床旁连续监测体内氧合代谢情况及血液动力学的一种新型监测方法。既往关于新生儿NIRS临床应用的研究多数都集中在脑组织氧合的监测上,但目前研究者越来越关注肠/肾组织氧合的监测[3-5]。近年国内外研究表明,输血可增加早产儿脑组织氧饱和度(CrSO2)、肠组织氧饱和度(SrSO2)和肾组织氧饱和度(RrSO2)[6, 7]。但目前早产儿的最佳持续输血时间仍存在争议。国外一项研究表明,输血对组织氧合的改善与持续输血时间(2 h和4 h)无关[8]。目前国内尚无对不同输血时间对早产儿身体组织氧合影响的研究。本研究利用NIRS监测贫血早产儿输血前、中、后组织氧饱和度的变化,探讨不同持续输血时间对组织氧合的影响。
1 方法
1.1 研究假设 根据文献[9],输血4 h后患儿的预期CrSO2为62%(正常新生儿的CrSO2),输血3 h后患儿的预期CrSO2为58%(脑组织缺氧时CrSO2的临界值),患儿输血3 h对脑组织氧饱和度的影响不劣于4 h。
1.2 研究设计 非随机对照研究。以贫血早产儿为研究对象,在遵守医学伦理和患儿家长意愿的前提下,分为输血3 h和4 h,观察输血前2 h时间段、过程中和之后24 h时间段组织氧饱和度的变化。
1.3 样本量计算 本研究为非劣效性设计,主要结局指标为定量指标,输血3 h和4 h后可接受的CrSO2变化差值为4%的前提下,因此δ=4%,α取0.05(单侧),β取0.1,s取0.045(根据预试验CrSO2监测值估计)。样本量计算公式:n=2×[(uα+uβ)×s/δ]2[10],每组样本量为21例,按10%脱落率计算,每组样本量为23例,总样本量不少于46例。
1.4 注册和伦理 本研究是中国新生儿神经重症监护网络研究中的一部分,在clinicaltrials.gov注册(ID: NCT02544100)。本研究设计方案经复旦大学附属儿科医院(我院)伦理委员会伦理审核,复儿伦审[2017]234号。
1.5 纳入标准 ①我院新生儿科住院,②胎龄<37周,③符合我院早产儿输血指征。
1.6 排除标准 ①明显表型畸形或经影像学证实的严重先天性畸形;②Papil分级[11]Ⅲ度以上的颅内出血;③机械通气;④曾经或目前诊断为坏死性小肠结肠炎(NEC)。
1.7 剔除标准 ①不论何原因导致观察指标(组织氧饱和度、心功能指标或基础生命体征参数)监测中信号丢失的病例;或临床怀疑输血相关的NEC、早产儿颅内出血、心衰和早产儿视网膜病等不良反应而中断观察的病例;②夜间紧急实施输血无法进行观察指标的监测。
1.8 早产儿输血指征 我院新生儿科早产儿输血指征需满足以下任意1条。①自主呼吸情况下Hb<70 g·L-1;②经鼻持续气道正压通气且生后日龄<28 d,吸入氧浓度≥21%情况下Hb<100 g·L-1、或吸入空气情况下Hb<80 g·L-1;③经鼻持续气道正压通气且生后日龄≥28 d,Hb<80 g·L-1。主治医师以上级别的医生根据以上输血指征决定是否给予输血治疗。
1.9 分组考虑 我院以输血4 h作为治疗常规。研究期间设定新生儿科二和三病区分别为输血3 h组和4 h组。我院新生儿二和三病区均收治有合并症的早产儿,二病区的早产儿有时会是经三病区诊治好转后转入的,三病区直接出院的多是更小的早产儿。
1.10 输血方法 两组患儿均接受定向供血者或随机献血者的去WBC、γ射线照射后、巨细胞病毒阴性的RBC。输血按15~20 mL·kg-1计算;输血采用输血泵控制速度,输血速度=输血量/输血持续时间。
1.11 观察仪器及其采集指标
1.11.1 组织氧饱和度监测 EGOS-600ANIRS监测仪(中国苏州爱琴生物医疗电子有限公司产品)持续监测CrSO2、SrSO2和RrSO2,且每2 s记录1次数据,早产儿取仰卧位。CrSO2测量时将B型探头(探测深度1~1.5 cm)放置于前额上(眉骨上方1.5 cm,探头下方避开脑中线;SrSO2测量时将探头放置于肚脐正下方0.5~1 cm;RrSO2测量时将探头放置于T10~L2胸腰椎中线的侧后方(肾区的体表投影),且只需放置1个探头。采集输血前2 h时间段、输血过程中、输血后2、~6、~12和~24 h时间段的组织氧饱和度数据,取不同时间段的均值用作本文数据分析。
1.11.2 心功能监测及其采集指标 电子心力(EV)监测仪(Osypka德国)监测每搏输出量(SV)和心输出量(CO),每
分钟记录1次数据,将4个电极片分别置于前额正中、左侧颈中线与颈根线的交点、左侧腋中线与剑突下缘水平线的交点和左侧大腿,测量时必须确保电极片与被测部位的体表紧密接触,测量前需在设置菜单中输入患儿性别、输血时日龄、输血时体重和输血时身长等以获得准确的测量结果。采集输血前2 h时间段、输血过程中至输血后2 h时间段的心功能数据,取不同时间段的均值用作本文数据分析。
1.11.3 基础生命体征的监测及其采集指标 多功能心电监护仪(飞利浦 SureSigns VM6),每2 s记录1次数据,采集输血前2 h时间段、输血过程中至输血后2 h时间段心率(HR)、经皮动脉氧饱和度(TcSaO2)数据,取不同时间段的均值用作本文数据分析。平均动脉压(MABP)基于多功能心电监护仪,于输血前2 h时间点、输血结束后即刻和输血后2 h时间点连续监测3次MABP,取3次平均值。
1.12 结局指标 主要结局指标:输血后12~24 h时间段的CrSO2;次要结局指标:输血前2 h、输血过程中和之后2、~4、~6、~12 h时间段的CrSO2,输血前2 h、输血过程中和之后2、~4、~6、~12和~24 h时间段SrSO2、RrSO2,输血前2 h、输血过程中和之后2 h的SV、CO、HR、TcSaO2和MABP;发热、溶血、皮疹、过敏反应。
1.13 基线数据的采集 从我院电子病例系统中回顾性截取输血3 h组和4 h组患儿的性别、胎龄、出生体重、Apgar评分、入院时疾病种类、输血时胎龄、输血时体重、输血前后Hb、输血相关的NEC、早产儿颅内出血、心力衰竭和早产儿视网膜病等不良反应等。
2 结果
2.1 一般情况 2017年9月11日至2018年3月21日符合本文纳入、排除和剔除标准的52例早产儿进入本文分析,输血3 h组和4 h组分别为21和31例。图1显示两组纳入、排除和剔除的流程。根据剔除标准,夜间紧急输血4例未能入组,丢失率为6.3%,输血3 h组和4 h组分别为3例和1例。
图1 患儿纳入、排除和剔除流程图
表1 显示,输血4 h组胎龄、出生体重、输血时矫正胎龄和体重较3 h组低,差异均有统计学意义。3 h输血组患儿原发疾病:早产儿(16例)、低出生体重儿(7例)、极低出生体重儿(6例)、小于胎龄儿(1例)、新生儿窒息(4例)、 新生儿呼吸暂停(2例)、新生儿呼吸窘迫(7例)、 新生儿
表1 患儿的一般情况
特指性感染(7例)、新生儿高胆红素血症(8例)。4 h输血组患儿原发疾病:早产儿(31例)、低出生体重儿(4例)、极低出生体重儿(18例)、超低出生体重儿(7例)、小于胎龄儿(7例)、新生儿窒息(6例)、新生儿呼吸暂停(3例)、新生儿呼吸窘迫(18例)、新生儿呼吸衰竭(11例)、新生儿特指性感染(4例)、新生儿高胆红素血症(10例)。
2.2 组织氧合的变化 表2显示,与输血前2 h时间段相比,两组患儿输血过程中、输血后2、~6、~12和~24 h时间段的CrSO2、SrSO2和RrSO2均呈升高趋势(P均<0.05),输血后2 h时间段后均呈小幅下降后趋平稳。
表2 两组患儿输血前、中、后时间段脑、肠和肾组织氧饱和度的变化
注t1~t5分别为输血过程中、输血后2 h、输血后~6 h、输血后~12 h、输血后~24 h时间段与输血前2 h时间段组织氧饱和度比较的t值
图2~4显示,输血过程中、输血后2、~6、~12和~24 h时间段与输血前2 h时间段比较:CrSO2改善值的组间差值(%)分别为0.537(95%CI:-0.278~1.353)、0.318(95%CI:-0.883~1.520)、0.472(95%CI:-1.014~1.358)、-0.148(95%CI:-1.473~1.178)、0.466(95%CI:-0.938~1.869),各均值及其95%CI的上下限均<4%;SrSO2改善值的组间差值(%)分别为0.307(95%CI:-1.171~1.786)、0.534(95%CI:-1.702~2.770)、-1.424(95%CI:-3.703~0.856)、-0.667(95%CI:-2.834~1.504)、-0.079(95%CI:-2.112~1.954),各均值及其95%CI的上下限均<4%;RrSO2改善值的组间差值(%)分别为0.473(95%CI:-0.615~1.561)、0.647(95%CI:-0.942~2.236)、-0.645(95%CI:-2.360~1.071)、-1.208(95%CI:-2.922~0.506)、-1.752(95%CI:-3.526~0.022),各均值及其95%CI的上下限均<4%;CrSO2、SrSO2和RrSO2差值的组间比较差异均无统计学意义(P均>0.05),非劣效检验成立。
图2 两组患儿脑组织氧饱和度的变化
注 输血过程中、输血后2 h、输血后~6 h、输血后~12 h、输血后~24 h时间段分别与输血前2 h时间段的CrSO2差值组间比较的t值分别为1.324、0.532、0.292、-0.224和0.666,P均>0.05
图3 两组患儿肠道氧饱和度的变化
注 输血过程中、输血后2 h、输血后~6 h、输血后~12 h、输血后~24 h时间段分别与输血前2 h时间段的SrSO2差值组间比较的t值分别为0.418、0.480、-1.254、-0.618和-0.078,P均>0.05
图4 两组患儿肾组织氧饱和度的变化
注 输血过程中、输血后2 h、输血后~6 h、输血后~12 h、输血后~24 h时间段分别与输血前2 h时间段的RrSO2差值组间比较的t值分别为0.873、0.818、-0.755、-1.416和-1.983,P均>0.05
对因夜间紧急输血剔除的4例行CrSO2的ITT分析,输血3 h组3例和4 h组1例,分别以CrSO2为最低值进入统计分析,输血3 h组~24 h时间段CrSO20.594,与输血前2 h比较,t=4.572,P<0.05;输血4 h组~24 h时间段CrSO20.592,与输血前2 h比较,t=3.899,P<0.05。输血3 h组~24 h时间段与输血前2 h CrSO2差值(0.021),与输血4 h组~24 h时间段与输血前2 h CrSO2差值(0.018),t=0.587,P>0.05。ITT分析后不影响主要结局指标原趋势。
2.3 心功能和基本生命体征的变化 表3显示,两组患儿输血前2 h时间段、输血过程中和输血后2 h时间段, HR降低,MABP升高,P均<0.05;TcSaO2、SV和CO差异均无统计学意义。
2.4 安全性指标 2组在输血过程中均未发生发热、溶血、皮疹和过敏反应。
表3 两组患儿输血前、中、后心功能和基本生命体征的变化
3 讨论
本研究结果显示,与输血前2 h比较,两组患儿输血后HR明显降低,且CrSO2、SrSO2和RrSO2明显升高,持续至输血后24 h,表明与常规输血4 h相比,输血3 h同样可改善患儿脑、肠和肾组织氧合,更快地纠正贫血[12];但输血后两组患儿CrSO2、SrSO2和RrSO2呈先升高后小幅下降至平稳趋势,可能是因为我院使用的输血指征中Hb阈值较高,患儿较早输血,引起不必要的氧运输增加,机体氧化应激的风险增加[13]。此外输血后两组患儿MABP明显升高,考虑可能与血容量增加以及红细胞数目增多,血液黏稠度增大,外周循环阻力增加有关[7, 14]。
需要说明的是,本文为输血3 h组较输血4 h组,住院早产儿病情有差别,体现在出生胎龄和体重,特别是输血时矫正胎龄和体重都大,差异有统计学意义;而且输血4 h组基础疾病也较输血3 h组重。本文虽然得出的输血3 h组在组织氧合和心功能和基本生命体征指标不劣于4 h组,但仅是基于出生胎龄>31周、出生体重>1 500 g、输血时矫正胎龄>38周、输血时矫正体重>2 700 g的早产儿,对于更小出生胎龄和体重、输血时更小矫正胎龄和体重的早产儿,还需要谨慎对待,也期望后续有设计良好的RCT提供证据。
进一步分析发现,组间HR、MABP、CrSO2、SrSO2和RrSO2输血前后差值差异均无统计学意义,输血3 h对HR的降低、MABP的升高和组织氧饱和度的改善作用不劣于常规输血4 h;说明一方面输血3 h可缩短患儿输血持续时间,更早地纠正脑、肠和肾组织缺氧状态,降低其缺氧造成的潜在损伤,另一方面输血3 h纠正患儿贫血的疗效不劣于输血4 h[8]。
两组患儿输血过程中和输血后2 h的SV和CO均无显著变化,表明1次输血(15 ~20 mL·kg-1)对患儿心功能无明显影响,但反复输血及其远期影响有待研究。
既往输血对CO影响的研究结果存在争议。Alkalay等[15]研究发现,贫血早产儿CO增加,贫血越严重,CO增加越明显,但输血后CO无明显变化。Quante等[16]监测23例贫血早产儿输血前、输血后24 h时间段和~72 h时间段的CO发现,输血后CO明显降低。Steil等[17]提出Hb<6 g·dL-1的贫血患儿输血后氧运输增加主要依赖心功能的代偿作用;而 Hb>6 g·dL-1的贫血患儿输血后氧运输增加则更依赖血液中Hb浓度的升高;本研究中纳入患儿Hb>6 g·dL-1,输血后患儿CO无明显改变。与青少年不同,早产儿心脏结构和功能不成熟,CO的变化主要通过心率的改变而实现,SV变化很小,与该研究结果相符[18]。
本研究不足之处:首先,由于夜间紧急输血,4例符合纳入和排除标准的患儿未能入组,缺失率仅为6.3%,利用ITT分析,不影响原结果趋势。其次,患儿组织氧合监测时,NIRS探头放置位置与以往新生儿研究中放置位置一致,但监测过程中仍可能受邻近组织灌注的影响。例如,RrSO2测量时如果不行肾脏成像,则无法确定肾脏的实际位置;此外,SrSO2测量时也会受到肠蠕动等因素的影响[19, 20]。虽然计算平均值可以校正测量数据的变异,但组织氧合监测对临床决策的实用性仍存在较大的不确定性。
总之,基于输血时矫正胎龄>38周的早产儿,输血3 h可缩短输血持续时间,改善贫血早产儿组织氧合,而不引起心功能的改变,其疗效不劣于常规的输血4 h。