直肠亚低温技术目标温度管理能力和安全性临床实验报告

廖 敏 刘 鹏 邓 星 左泽兰

目标温度管理(TTM)在国内亦称为亚低温治疗，其脑保护、降低颅内压和改善神经功能预后的作用以及安全性已经被多个临床试验证实[1-4]。找到一种合适的TTM实施方法是亚低温治疗中的重要一环。

目前临床报道的TTM实施方法主要有全身体表低温技术、血管内低温技术、生理盐水静脉输注低温技术、头颈表面低温技术等。临床试验证实传统体表低温技术简单易操作，但控温能力差[5]；新型体表低温技术在快速诱导低温、维持低温稳定性方面做了改进[6]，但不能解决体表低温技术对皮肤温度感受器刺激大、易寒战、需使用大剂量抗寒战药物的问题[7]。血管内低温技术在快速诱导低温、维持低温稳定性、复温控制力方面有很大的优势[8, 9]，且可以体表保暖，减轻寒战程度，使抗寒战药物剂量降低，但因其为有创技术，存在出血、感染、深静脉血栓形成的风险[10]，且仪器设备价格昂贵，对操作人员要求较高，不便推广和多人同时使用。生理盐水静脉输注低温技术能快速诱导低温[11]，但发生肺水肿和再次心跳骤停的风险较高[12]。头表面低温技术只对颅骨不完整患者降低脑实质温度有效[13, 14]，头部联合颈部表面低温技术虽然对所有患者都能有效降温，但可导致血压和颅内压增高[15]。因此，找到一种控温能力强、无创、安全、易操作、经济的体内TTM实施方法对于亚低温治疗的应用和推广具有重要的临床意义。

本课题组实施了一种新的TTM方法，即经直肠亚低温技术。在前期动物试验中证实该技术能快速诱导低温、维持低温稳定、抑制大鼠海马CA1区细胞的凋亡，对直肠黏膜没有明显的损伤[16]。

本文旨在通过临床试验观察经直肠亚低温技术的TTM能力以及实施的安全性，并为其临床应用提供参考方案。

1 方法

1.1 研究设计 本文为TTM应用效果和安全性的观察性研究。PICU中缺血缺氧性脑损伤患儿采用经直肠亚低温装置(中国新型实用专利201320448017.4)行低温治疗，观察诱导低温能力、维持低温稳定水平、复温的控制力和安全性指标。

1.2 伦理和注册 本研究方案经重庆医科大学附属儿童医院(我院)伦理委员会审核批准(批准文号：008/2014)。在中国临床试验注册平台http://www.chictr.org.cn注册(注册号为ChiCTR-TRC-14004336)，在美国临床试验注册平台https://clinicaltrials.gov注册(注册号为NCT02544542)。

1.3 直肠亚低温工作原理 自制亚低温装置如图1所示，储水囊(避孕套)从肛门插入直肠，冰盐水依靠泵从进水管进入储水囊，在储水囊与直肠发生热量交换后再经出水管流出，带走体内的热量，达到降温的目的。

图1 经直肠亚低温装置模型

注 1进水管，2出水管，3测压管，4水流速度调节器，5储水囊，6水温度监测，绿色箭头为水流方向；储水囊(避孕套)尾端用一根直径为1 mm的超细橡皮筋扎紧进出水管(10号胃管2根)，冰盐水依靠泵从贮有0℃冰盐水的容器经进水管进入储水囊，进水速度用输液流速调节装置控制，通过调节进水速度和监测进水温度保障囊内水温大于4℃；进、出水管之间是测压管(6号胃管)，用于测量囊内压力，连接有创血压装置进行监测；储水囊尖端到橡皮筋的位置即插入深度，根据参考文献[17]，根据患儿的年龄、身长和直肠长度，选择储水囊的插入深度：新生儿，直肠盆部长度(51.2±3.7)mm，储水囊插入深度6～7 cm；婴儿(身长～71 cm)，直肠盆部长度(56.4±6.8)mm，储水囊插入深度6～8 cm；幼儿(身长～91 cm)，直肠盆部长度(62.8±5.6)mm，储水囊插入深度7～9 cm；学龄前儿童(身高～110 cm、～130 cm)，直肠盆部长度分别为(69.0±10.3)、(82.7±14.2)mm，储水囊插入深度分别为8～10 cm、9～12 cm；学龄儿童(身高～150 cm)，直肠盆部长度(99.6±15.1)mm，储水囊插入深度14～16 cm

1.4 直肠亚低温操作

1.4.1 准备阶段 鉴于本文纳入患儿均为行机械通气的患儿，故予咪达唑仑4 μg·kg-1·min-1，舒芬太尼0.04～0.08 μg·kg-1·h-1静脉持续泵入；行直肠亚低温操作前予开塞露(5～10 mL)纳肛1次，15 min后(不论是否解大便)清洁肛周。

1.4.2 储水囊插入 用空针管从出水管将储水囊内的空气抽干净，借助胃管的支撑将储水囊(避孕套外自带润滑油)送入直肠。

1.4.3 降温阶段 囊内压力控制在<26 mmHg(34 cm H2O)

的前提下，以最大流速将冰盐水注入储水囊，使患儿快速降温，当鼻咽部温度降至36.0～36.5℃时，维库溴铵(0.08～0.1 mg·kg-1)静脉推注1次预防寒战，并加盖棉被提高皮肤温度。

1.4.4 维持阶段 当鼻咽部温度降至34.5℃，减慢进水速度，使体温维持在32～35℃ 12 h。

1.4.5 复温阶段 逐渐减慢进水速度，使体温以<0.5℃·h-1的速度缓慢上升，当鼻咽部温度上升至36.0～37.0℃时放空囊内盐水，拔出储水囊。

1.5 相关参数界定 ①核心体温监测部位选择鼻咽部[18]，插入深度相当于鼻孔至耳垂的距离[19]，温度探头连接心电监护仪动态监测体温，每15 min自动记录。②囊内压力体外试验结果：参考文献[17]，本研究前期根据新生儿、婴儿、幼儿、学龄前儿童及学龄儿童其身长的对应直肠解剖测量结果，以无弹性的圆柱体纸筒作为直肠模型，以有创血压装置监测装有相同体积水量的储水囊对纸筒壁的侧压力，以完全充盈储水囊为标准囊内压力，均值为(26±1.1)mm Hg，约34 cm H2O。③囊内压力达到预期效果，泵入进水管的冰盐水至出水管顺畅流出，出水管最高处高出床面34 cm。④在室温下(25～26℃)，冰盐水从贮有0℃冰盐水容器至进水处水温>4℃，确定进水管长度。⑤复温阶段相邻两个观测时间点(15 min)体温差，体温上升≤0.1℃为稳定复温状态，上升0.2℃为复温偏快状态，上升>0.3℃为复温过快状态，降低为反跳状态。

1.6 纳入标准 ①PICU各种原因导致的缺血缺氧性脑损伤并行机械通气的患儿；②鼻咽部温度≥35℃；③有无外界因素支持(如升压药)下，血流动力学相对稳定；④实施直肠亚低温治疗前，向患儿家长说明研究目的和方法，征得患儿家长同意。

1.7 排除标准 参考文献[20,21]，如下疾病或状态排除：①疾病终末期；②严重的心律失常(室性心动过速、房颤、室颤、Ⅱ度以上房室传导阻滞)；③难以纠正的低血压；④严重的心动过缓并且无临时起搏器；⑤活动性出血，消化道出血或颅内出血；⑥PLT<50×109·L-1；⑦感染性休克及严重心源性休克；⑧直肠有损伤。

1.8 观察指标

1.8.1 TTM指标 ①诱导低温能力，②维持低温稳定水平，③复温控制力。

1.8.2 安全性指标 ①持续心电监护；②治疗前、降温到35℃后6 h、复温到36℃后查粪常规及隐血(将囊内水放空，拔出储水囊，取囊表面皱褶处的大便或黏液送检，再重新插入储水囊)、血常规、肝肾功能、凝血功能；③治疗前、降温阶段、维持阶段、复温阶段、治疗后各监测一次动脉血气、血钾、乳酸和血糖；④持续观察鼻咽部温度和寒战发生情况。

2 结果

2.1 一般情况 2014年1月14日至2017年12月31日在我院PICU满足纳入和排除标准实施经直肠亚低温治疗的患儿37例；降温阶段1例行血液净化治疗无法继续经直肠亚低温治疗，1例患儿家长放弃治疗；维持阶段和复温阶段各有1例放弃治疗；35例直肠亚低温降温阶段、34例维持阶段和33例复温阶段数据纳入本文分析。35例缺血缺氧性脑损伤并行机械通气患儿中，男23例，女12例；婴儿9例，幼儿8例，学龄前儿童7例，学龄儿童11例；心肺复苏23例，颅内感染9例，重型颅脑损伤3例；出院时神志清楚9例，意识障碍5例，昏迷20例，因呼吸衰竭死亡1例。

2.2 诱导低温能力 35例直肠亚低温降温阶段每15 min监测1次鼻咽部温度值，共采集到712个鼻咽部温度值，每个监测时间点降至35℃的患儿不再纳入计算。图2A显示，随时间延长诱导低温逐渐达到亚低温状态，最长1例超过14 h。图2B显示，横轴代表亚低温诱导时间，纵轴代表降温幅度(初始温度为35.0℃)，每个点代表一例患儿，点到0点的连线的斜率代表该患儿在降温阶段的平均降温速度，点与横坐标的垂直线的左右两边代表这个时间点达到与未达到亚低温患儿的分布情况。诱导低温时间平均为(4.9±3.8)h，2 h、4 h和6 h达标率分别为31.4%、51.4%和68.6%，平均降温速率为(1.2±0.8)℃·h-1。图2B显示，30/35例患儿起始体温高于37℃。

图2 经直肠亚低温治疗各阶段温度与时间的变化情况

注 图2B中纵轴为不同时点降温幅度，0点为初始温度35℃

2.3 维持低温稳定水平 34例直肠亚低温降温阶段，从每1例进入35.0℃亚低温状态记为0时维持12 h，每15 min监测1次鼻咽部温度值，共采集到1 632个鼻咽部温度值。图2C显示，1 499(91.9%)个数据平稳维持在32～35.0(34.2±0.6)℃亚低温状态12 h，16例患儿中有133个数据脱离亚低温区域，均在35～36.0℃。

2.4 复温控制能力 33例直肠亚低温复温阶段，从每1例鼻咽部温度恢复到≥36.0℃为复温成功，每15 min监测1次鼻咽部温度值，共采集到1 418个鼻咽部温度值，每个监测时间点上升至正常体温后的患儿不再纳入计算。图2D显示，随时间延长复温逐渐达到36℃，最长复温时间接近28 h。相邻两个观测时间点温度比较，1 151(81.2%)个数据处于持续复温状态，其中过快66个，偏快175个，正常910个，出现反跳234个，反跳幅度在0.1～0.9℃。

2.5 安全性 经直肠亚低温治疗期间心率随患儿体温降低而降低，未出现严重的心律失常(室性心动过速、房颤、室颤、Ⅱ度以上房室传导阻滞)及难以纠正的低血压，粪潜血阳性在降温、维持和复温阶段分别有15、25和23例。降温阶段寒战5例，维持和复温阶段寒战各3例；33～34℃、～35℃、～36℃时各2例发生寒战，～37℃有7例发生寒战。未发生深静脉血栓。

表1显示，WBC和PLT计数在治疗中、后均比治疗前降低，PT在治疗后比治疗中时间缩短，Fib在治疗中、后均比治疗前升高，血糖治疗后比治疗中、治疗前均降低，血钾在治疗中比治疗前降低、在治疗后比治疗中升高，乳酸在治疗中比治疗前降低、治疗后比治疗中升高、治疗后比治疗前降低。TB、ALT、AST、Cr、BUN、 TT、APTT在治疗前中后差异均无统计学意义。

表1 实验室检查指标治疗前后变化

注 治疗中截取维持阶段(即降温到35℃后6 h)的实验室指标检测结果用于统计

3 讨论

TTM能阻断脑损害的多个破坏程序，可改善患者神经功能的预后，已被多个临床试验证实[2, 22, 23]。选择合适的TTM实施方法是治疗关键。一种合适的TTM实施方法在温度管理上要具备降温快、维持低温稳定、复温缓慢可控的特点[24]，在实施过程中要具有安全性。

直肠亚低温技术是TTM 的一种新方法，在本研究中平均降温速率为(1.2±0.8)℃·h-1，而目前降温效率最高的血管内低温技术的降温速率为1.2 (IQR 0.7～1.5)℃·h-1[25]，新型体表降温装置的平均降温速率是1.1℃·h-1[6]。在维护阶段直肠亚低温技术能维持温度的稳定，维持低温目标时间可达(91.9±14.0)%。在复温阶段直肠亚低温技术有(63.3±15.8)%的时间处于稳定复温状态。

直肠亚低温技术治疗期间心率随体温降低而降低，本研究中未出现严重的心律失常和难以纠正的低血压，出现WBC和PLT计数降低、血糖不稳定、低血钾是各种TTM方法常见的并发症[10]，可以通过监测予以及时处理，并不影响低温治疗继续进行。低乳酸正好印证了低温降低代谢的作用。对于直肠亚低温技术特有的并发症直肠损伤，本研究中无肉眼可见直肠出血，维持阶段25/34例粪潜血阳性(73.5%)，可能与橡胶圈摩擦直肠黏膜有关。

在本研究中需要依靠护士在降温阶段及时添加冰盐水，在维持阶段和复温阶段根据温度调节进水速度，存在护士因为各种原因没有及时处理的情况。如果加用自动反馈装置(根据温度自动调节进水速度)和制冷装置，使整个进出水系统形成一个密闭循环系统，直肠降温技术的降温效率、维持低温稳定水平、复温的控制力上都还有很大的提升空间。

试验中发现，寒战发生时的鼻咽部温度主要集中在36.0～37.0℃，高于文献报道的寒战阈值35.5℃及体表保温联合抗寒战药物下寒战阈值33.8℃[26, 27]，本研究中85.7%为发热患儿，寒战阈值提高可能与发热有关。控制寒战在TTM治疗中越来越受到重视[24]，体内降温方法可以体表保暖，减少寒战程度。

经直肠亚低温技术在控温能力上接近血管内低温技术、新型体表降温装置的水平，在安全性上除直肠摩擦外并不增加低温治疗的并发症，且本身具备无创、经济、易操作的特点，又属于体内低温方法，有其优势，也为TTM的实施提供了一种新的方法。