自身免疫性甲状腺炎由甲状腺功能减退症自发发展为甲状腺功能亢进症2例并文献复习

李 桔 董关萍 邹朝春

1 病例资料

例1 男，14岁，因“发现生长迟缓14年，体重增加明显9月”于浙江大学医学院附属儿童医院(我院)就诊。患儿系G1P1，足月顺产，出生体重2.9 kg，身长50 cm，否认出生窒息抢救史。患儿自出生身高较同龄同性别儿童矮，近来无生长加速，生长速率诉不清，未就诊。近9月发现体重增长明显(共增加8 kg)。无怕冷、水肿、胸闷和便秘等，为进一步诊治来我院就诊。

既往史：否认甲状腺疾病家族史，否认食用过量碘及碘化物、抗甲状腺药物，否认甲状腺手术及放射治疗史。

体格检查；身高 140 cm(

实验室及辅助检查：TSH 6.8(参考值：0.35～4.95)mIU·L-1，T3 1.9(参考值：0.88～2.44)pmol·L-1，T4 75.9(参考值：62.68～150.8)pmol·L-1，TPOAb和TGAb阴性。IGF-1和微量元素均在正常值范围，骨龄约13岁。甲状腺B超示甲状腺未见明显肿大。3个月后复查甲状腺功能：TSH 10.8 mIU·L-1，T3 1.6 pmol·L-1，T4 73.5 pmol·L-1。TPOAb 3.3 U·mL-1，TGAb 4.1 U·mL-1，TRAb 3.8 U·L-1。复查甲状腺B超同前。

诊断：桥本甲状腺炎？肥胖症，生长迟缓。

治疗和随访：予左甲状腺素片口服，每次37.5 μg，每天1次；嘱加强锻炼和饮食控制。治疗1年3个月后因TSH偏低(TSH 1.1 mIU·L-1)、T3和T4上升(T3 3.33 pmol·L-1, T4 124.9 pmol·L-1)，予左甲状腺素片减量至每次25 μg，每天1次。约3.5个月后因TSH为0停药。停药1个月后TPOAb 219.2 IU·mL-1，TGAb 161.4 IU·mL-1。停药2个月后来院复诊，查TSH 0，T3 3.9 pmol·L-1，T4 145.8 pmol·L-1；TPOAb 240.6 IU·mL-1，TGAb 235.8 IU·mL-1，TRAb 7.21 U·L-1；甲状腺B超示甲状腺肿大，内血流信号丰富；诊断为甲状腺功能亢进症(甲亢)。予甲巯咪唑片口服，每次2.5 mg，每天1次，1个月后复查T3 5 pmol·L-1，TSH 0，增加甲巯咪唑片剂量至每次3.3 mg，每天1次。1个月后复查T3 2.34 pmol·L-1，TSH 0.8 mIU·L-1，结合定期复查B超甲状腺肿有所消退，甲巯咪唑片减量至每次2.5 mg，每天1次，口服维持治疗中。每3个月定期复查，随访至2017年10月甲状腺功能维持在正常范围。

例2 女，14岁1月，因“发现甲状腺肿大1月”于我院就诊。患儿系G1P1，足月顺产，出生体重3.25 kg，身长50 cm，否认出生窒息抢救史。患儿于1个月前发现甲状腺肿大，无皮肤干燥、怕冷、水肿、胸闷、便秘、体重增加及生长迟缓等，至当地医院就诊，查甲状腺功能：T3 2.17 pmol·L-1，T4 35.2 pmol·L-1，TSH 7.1 mIU·L-1，FT3 1.63(参考值：2.63～5.7)pmol·L-1，FT4 5.2(参考值：9.01～19.05)pmol·L-1，TPOAb和TGAb未查。甲状腺B超示甲状腺两叶对称性稍增大。当地医院诊断为“甲减”，未予治疗，为进一步诊治至我院就诊。

既往：否认甲状腺疾病家族史，否认食用过量碘及碘化物、抗甲状腺药物，否认甲状腺手术及放射治疗史。

体格检查；身高152 cm(P20)，体重 41 kg(P20)，BMI 17.7 kg·m-2，T 36.9℃，P 68·min-1，R 20·min-1，BP 100/65 mmHg。无眼球突出，无黏液水肿，甲状腺I度肿大，双肺未闻及干、湿啰音。心率68·min-1，律齐，未闻及病理杂音。腹平软，肝脾未扪及，颈前无水肿，生理反射存在，病理反射未引出。

实验室及影像学检查：T3 2.12 pmol·L-1，T4 36.3 pmol·L-1，TSH 10.12 mIU·L-1，FT3 1.68 pmol·L-1，FT4 5.1 pmol·L-1，TPOAb 250.1 IU·mL-1，TGAb 228.0 IU·mL-1。甲状腺B超示甲状腺两叶对称性稍增大。

诊断：甲状腺功能减低症，桥本甲状腺炎？

治疗和随访：予左甲状腺素片口服，每次25 μg，每日1次。3个月后复查甲状腺功能：T3 2.2 nmol·L-1，T4 105.5 nmol·L-1，TSH 1.11 mIU·L-1，FT3 5.4 pmol·L-1，FT4 14.9 pmol·L-1，TPOAb和TGAb均>1 000 U·mL-1。予左甲状腺素片减量至每次16.7 μg，每日1次。减量半年后出现心悸、皮肤干燥，甲状腺肿大较前明显，复查甲状腺B超示甲状腺弥漫性改变，血流丰富。T3 3.32 nmol·L-1，T4 189.27 nmol·L-1，TSH 0.01 mU·L-1，FT3 9.58 pmol·L-1，FT4 29.64 pmol·L-1，TPOAb 901.24 U·mL-1，TGAb>1 000 U·mL-1，TRAb 6.62 U·L-1。予停用左甲状腺素片，并予甲巯咪唑片口服，每次5 mg，每天2次。1个月后心悸症状基本缓解，甲状腺肿有消退，复查甲状腺功能：T3 2.7 nmol·L-1，T4 69.8 nmol·L-1，TSH 0.21 mU·L-1，甲巯咪唑片减量至每次5 mg，每天1次。目前继续治疗中，每3个月定期复查，甲状腺功能维持在正常范围。

2例患儿家长拒绝行病理学检查及基因检测。

2 文献复习

以“((甲减 OR 甲状腺功能减退症) AND 转变 AND (甲亢 OR 甲状腺功能亢进症)) OR (甲减转为甲亢) OR (甲状腺功能减退转变为甲状腺功能亢进)”为检索式检索万方数据库，以“Hypothyroidism AND Hyperthyroidism AND (Conversion OR develop)”为检索式检索PubMed数据库，检索时间均为建库至2018年8月1日，共检索到中文文献40篇和英文文献330篇，经过人工筛选26篇文献[1-26]报道自身免疫性甲状腺炎患者由甲减转化成甲亢(n=52)，其中儿童17例，成人35例(表1)；男10例，女42例。

52例患者均为自身免疫性甲状腺炎，其中例39～50合并唐氏综合征，例52～54为妊娠早期开始出现甲减转为甲亢。由甲减发展为甲亢的时间为0.17～27年，平均4.45年。其中14例在甲减和甲亢时均检测TRAb，在甲亢时阳性比例全部上升。29例在甲减和甲亢均检测甲状腺抗体的，抗体滴度上升占62.1%(18/29)。例3、27、35、51、52在诊断为甲减时未检测促甲状腺素受体抗体(TRAb)，发展为甲亢时检测TRAb除例35为阴性外，其余均增高。例15、16、18～25、29～34共16例患者整个过程均未检测TRAb，尚缺乏TRAb的动态变化证据。例11～13仅检测TSAb，在甲减发展为甲亢过程中TSAb逐渐升高。例4～7、10、17、26、36～38、53在甲减发展为甲亢过程中检测TBAb和TSAb，除例38(TBAb和TSAb均减低)和例53(TBAb和TSAb均升高)外，其余均TBAb逐渐减低，TSAb逐渐升高。例3、18、34、35、39～51共17例儿童青少年中，除例34未测甲状腺抗体及例53抗体滴度降低外，TGAb或TPOAb滴度均有升高。例1、2和35的TPOAb明显升高，且年龄均为青春期；而其余除例40外的抗体水平仅轻微增高，年龄为青春前期，且前者从甲减变为甲亢的时间较长。

表1 自身免疫性甲状腺炎由甲减发展为甲亢患者的临床特点和甲状腺自身抗体变化

注 GD：Graves病；HT：桥本甲状腺炎；TRAb：TSH受体抗体； TBAb：TSH刺激阻断性抗体；TSAb：TSH受体刺激性抗体；TGAb：甲状腺球蛋白抗体；TPOAb：甲状腺过氧化物酶抗体；MCHA：抗甲状腺微粒体抗体；ATMA：抗甲状腺微粒体抗体 ；-：阴性；/：未做。以上实验室指标中，甲减时截取初诊时指标，甲亢时截取首次转变为甲亢时指标。例18和19进行了MCHA检测，分别为402和202U·mL-1。例41、42和57进行了ATMA检测，疾病转换前后分别为80→20、10→阴性和1 600→256 U·mL-1

3 讨论

自身免疫性甲状腺疾病(AITD)是甲状腺功能异常最常见的病因，在青春中期发病率达高峰[26]。AITD的发生约80%与基因作用有关，另20%为非基因因素[27]。AITD主要包括自身免疫性甲状腺炎[又分为桥本甲状腺炎(HT)和萎缩性甲状腺炎]和Graves病(GD)，三者在遗传背景、免疫和病理上有交叉。曾有报道，单卵双胞胎中1人患GD而另1人患HT[28,29]。HT和GD也可出现在同一家族中，共享同一易感HLA位点(HLA-DR3、DR5或DQ)[30]或共存于同一甲状腺组织中[29]，有学者认为在有遗传倾向的人群中，可随机发生两种疾病的任一种[31]。目前HT最常见的是自发发展为甲减[32]，GD自发发展为HT近年来也有较多报道[1，32]，HT发展为GD的情况罕见[1，33]。

本文报告2例自身免疫性甲状腺炎由甲减自发发展为甲亢患儿的临床特点，2例在甲减发展为甲亢的整个病程中，TGAb和TPOAb均明显增高。故甲减时，考虑诊断为自身免疫性甲状腺炎。例1因病程初期未见明显甲状腺肿大，结合患儿年龄，首先考虑诊断为HT；例2存在弥漫性甲状腺肿大，故诊断为HT。2例均行半年以上的甲状腺激素替代治疗，治疗后甲状腺功能有好转。之后临床出现甲亢表现，停用甲状腺激素后仍持续存在甲亢，且均需用抗甲状腺药进行治疗，故甲亢时需考虑诊断GD可能。

在文献报道的52例患者中，以成人为主(35/52)，女性多于男性，这与其他自身免疫性疾病好发人群类似，但也有17例儿童，其中12例合并唐氏综合征，故需引起儿童内分泌医生注意。自身免疫性甲状腺疾病与自身抗体形成密切相关。目前普遍认为，自身免疫性甲状腺疾病是由于TSHR基因突变或抑制性T淋巴细胞(TS细胞)功能缺陷，患者体内产生了一种针对TR的特殊免疫球蛋白，即TRAb[34]。根据抗体与TSHR结合后产生的效应不同，TRAb分为刺激型和抑制型。刺激型为甲状腺刺激抗体(TSAb)，其与甲状腺滤泡表面的TSHR结合，产生类似TSH激动受体的生物效应，激活受体后一系列反应事件使甲状腺素分泌增多，引起GD。抑制型为TSH结合阻断免疫球蛋白(TBII)和甲状腺刺激阻断抗体(TBAb)，TBAb阻断TSH与TSHR结合，导致甲状腺萎缩和甲状腺素分泌减少，引起萎缩性甲状腺炎及少数HT。因此，可能以TSAb表达起主导作用时表现为甲亢。相反，以TBAb表达起主导作用时表现为甲减[4]。由此推测，自身免疫性甲状腺炎与GD之间可相互转化[35]。

HT主要由于TMAb、TGAb等抗体破坏滤泡细胞，引起细胞、组织的毁损及甲状腺功能异常，当细胞被破坏达90%左右时，临床会出现甲减。临床上常见HT一过性甲亢, 甲状腺功能没有增强。因甲状腺细胞破坏，甲状腺激素释放入血，一般症状较轻，病情易控制，然而，HT甲减自发发展为甲亢较少见。虽然其确切发生机制不够明了，综合AITD发生机制和患儿临床特点，推测可能与下列机制有关：①甲状腺炎本身合并GD。近年已有HT合并GD的报道，即有TMAb、TGAb阳性的HT，也有兴奋性TRAb阳性；多处穿刺同时发现不同部位具两者组织学特点。早期可能GD较轻，表现甲减为主，但甲减为暂时性，在后期甲减恢复，而GD加重，出现甲亢高代谢[4]。很遗憾，本文2例患儿均没有相关病理检查，故不能排除HT本身合并GD。总结54例(包括本文2例)患者的TRAb情况，其中14例在甲减和甲亢时均检TRAb，在甲亢时阳性比例全部上升。29例在甲减和甲亢均检测甲状腺抗体的，抗体滴度上升占62.1%(18/29)。例3、27、35、51、52在诊断为甲减时，未检测促甲状腺素受体抗体(TRAb)，至疾病发展为甲亢时检测TRAb，除例35为阴性外，其余均增高。而且16例患者(例15、16、18～25、29～34)整个疾病过程均未检测TRAb，尚缺乏TRAb的动态变化证据。②TRAb发生了克隆性变化，发生了TBAb向TSAb的转换，导致结合特性被更改，从而由原发甲减发展为GD甲亢[36,37]。例11～13仅检测TSAb，在甲减发展为甲亢过程中TSAb逐渐升高。例4～7、10、17、26、36～38、53检测TBAb和TSAb在甲减发展为甲亢过程中，除例38 TBAb和TSAb均减低,例53 TBAb和TSAb均升高外，其余均前者逐渐减低，后者逐渐升高。临床甲减发展为甲亢是由于HT合并GD，还是HT发展为GD很难判断，国外采用异质性TRAb与TSHR结合后产生的不同生物学效应，建立起TSAb和TBAb的测定技术，这对诊治和随访有非常大的意义。中国此类技术仅在部分实验中应用，临床上尚未推广。③左旋甲状腺素作用。少数原发甲减患者应用左旋甲状腺素片治疗后出现TSAb滴度增高，或使得不伴有甲状腺肿的甲减患者TBAb滴度下降，以及降低甲状腺自身抗体水平，从而转变为甲状腺功能正常或甲亢[38,39]。④婴幼儿时期出现短暂的甲减，可能由于碘有机化缺陷。⑤与青春期相关。大多数报道青春期前后出现甲亢时其TRAb增高，是因为自身免疫性疾病[40]。这类病例甲减和甲亢本身关联不大，婴幼儿到青春期有较长时间甲状腺功能正常。例1、2和35的TPOAb明显升高，且年龄均为青春期；而其余除例40外抗体水平仅轻微增高，年龄为青春前期，从甲减发展为甲亢的时间较长。故甲减变为甲亢可能与青春期有关。但目前尚无相关报道，还有待进一步研究。⑥与唐氏综合征相关。文献检索从HT转变为GD儿童患者中，共12例(例39～50)儿童合并有唐氏综合征，故推测唐氏综合征患儿可能更容易从HT转变为GD。⑦与妊娠有关：例52～54为HT患者在妊娠早期开始出现甲减转为甲亢，目前机制尚不清楚，推测可能与左甲状腺素钠片的治疗或TSAb向TBAb转化有关[24]。

由于甲减发展为甲亢极罕见，易被医师忽视。总结54例患者(包括本文2例)临床及生化指标的改变，13/15例在甲减时均有TPOAb、TGAb和TBAb或TRAb显著增高，TSAb正常或降低。在发展为甲亢过程中，TPOAb和TGAb维持较高水平，却有TBAb显著下降和TSAb持续升高的现象。因此，临床中对甲减患者需进一步检测甲状腺自身抗体(TPOAb、TGAb)、TRAb及病理或基因的检测，明确是否为自身免疫性甲减。在随访治疗过程中，需定期复查甲状腺功能、自身抗体和TSAb、TBAb滴度变化，以早期识别是否存在原发性甲减发展为甲亢的可能，以及早调整诊断和治疗。

自身免疫性甲状腺炎由甲减自发发展为甲亢是一种罕见临床进展，特别在儿童内分泌科，需引起儿童内分泌科医生的重视。虽然其发生机制尚不明了，尚需要更深入的研究，但可能与自身TRAb密切相关。故早期TBAb和TSAb抗体检测有助于早期诊治，并可以作为甲减和甲亢的预测指标，以提示高危人群及早采取必要措施来降低发病风险。