儿童白塞病27例病例系列报告

李建国 王 媛 周志轩 李胜男 康 闵 苏改秀 朱 佳 赖建铭

白塞病(BD)由土耳其Behcet医生于1937年首次报告，是一种累及多系统的慢性系统性炎症性疾病，其病因及发病机制目前尚不明确，病变程度轻重不一，主要表现为反复的口腔、生殖器溃疡、葡萄膜炎和其他系统受累[1]。1990年和2014年分别制定了BD诊断和评分标准[2-4]。BD通常在青春期后发病，多见于20～40岁[5, 6]，但青春期前起病者也不少见[7]。在儿童中，BD为罕见病，相关的病例报告相对较少，且缺乏相关诊治指南。本文回顾性分析了近10年在首都儿科研究所附属儿童医院(我院)住院诊治的BD患儿的临床特征，以提高对该病的诊治水平。

1 方法

1.1 纳入标准 纳入2006年8月1日至2016年8月1日在我院风湿免疫科住院、完全符合BD诊断标准的患儿。

我院BD的诊断：2014年前依照1990年国际白塞病研究小组制定的诊断标准[2]，2014年后依照1990年国际白塞病研究小组制定的诊断标准或2014年白塞病国际评分标准[3]。

1.2 资料截取 从我院电子病历系统中截取：①性别、起病年龄、BD确诊年龄；②入院时临床表现，首发症状；③首次就诊时的血常规、CRP、ESR、抗体和补体、免疫功能；④胃肠镜及相关病理检查报告，超声检查报告；⑤治疗措施及疗效。由双人提取资料并经过核对。

1.3 随访 我院BD患儿确诊后常规每月随访1次，最少3次，以后3个月随访1次，最少2年，随访内容包括临床症状、常规实验室检查、炎症指标，6个月复查1次胃肠镜。 预后的判断。复发：临床症状反复，或实验室检查炎症指标升高，或胃肠镜检查显示病变反复；稳定：临床无症状，实验室检查炎症指标无异常，且胃肠镜检查显示病变痊愈，至少持续稳定3个月。

2 结果

2.1 一般情况 27例BD患儿进入本文分析(表1)，男13例(48.1%)、女14例，起病年龄8个月至14岁，平均(6.8±4.0)岁；平均确诊年龄(7.3±4.2)岁；发病至临床确诊间隔15 d至7年，中位数为6个月。

2.2 临床表现 首发症状：以口腔溃疡和/或生殖器溃疡起病的13例，发热7例，反复发热伴口腔、肛周、外生殖器溃疡7例。

表1 27例白塞病患儿的临床资料

注 MP：甲基泼尼松龙；CTX：环磷酰胺；MTX：甲氨蝶呤；Dex：地塞米松；Pred：泼尼松；IFX：英夫利西单抗；Thal：沙利度胺；+：有；-：无

各系统临床表现：①消化系统：27例均有口腔溃疡，其中单纯口腔溃疡9例，合并肛周溃疡和(或)外生殖器溃疡18例。有胃肠道症状者15例(55.6%)，表现为腹痛、腹泻和便血。②眼：3例(11.1%)有结膜炎或角膜炎表现。③皮肤：皮疹14例(51.9%)，红色斑丘疹9例，假性毛囊炎1例，红色结节状皮疹3例，疱疹样皮疹1例。

2.3 辅助检查

2.3.1 腹部超声 22例(除外例9、18、20、21、23)行腹部超声检查，例2显示急性肠套叠、肠壁增厚，例3、4、7、10、11肠壁增厚，例22肠管扩张。

2.3.2 胃、肠镜 20例(除外例8、21、23～27)行胃、肠镜检查，均显示有消化道受累，其中7例(例5～7、9、10、16、20)无任何消化道症状。20例中，上、下消化道均受累者17例。①胃镜：食管溃疡和食管息肉各1例；12例有十二指肠病变，表现为溃疡、黏膜糜烂和隆起；13例有胃部病变，主要表现为胃黏膜充血、水肿、糜烂和溃疡。②肠镜：16例表现为溃疡，以回盲部溃疡最常见，其余依次为结肠、回肠末段、直肠和肛门；其他表现有黏膜充血水肿、糜烂、红斑、出血点和息肉等。③胃肠道病理检查：20例均有慢性炎细胞浸润，9例有血管炎样表现，其他常见表现依次为淋巴滤泡、溃疡形成或黏膜浅表灶状出血。

2.3.3 首次就诊时实验室检查 血常规：20例(除外例4、6～8、13、16、17)有不同程度的贫血，21例(除外例5、8、9、10、13、24)嗜酸性粒细胞降低。23例(除外例4、9、13、16)CRP升高，20例(除外例9、12、13、15、16、19、26)ESR升高，二者同时升高者19例。例14 C3降低，例15 C3和C4均降低。

免疫功能：例11和20体液免疫指标提示高IgM综合征。例11：血IgG 3.43(6.46～14.51) g·L-1、IgA 0.24(0.28～2.22)g·L-1、IgM 3.36(0.55～2.32) g·L-1，未行基因检测。例20：血IgG 0.88～1.25 g·L-1、IgA 1.64～1.84 g·L-1、IgM 2.21 g；WES检查显示CD40LG基因c.T137C(p.L46P)突变。例19免疫指标提示严重联合免疫缺陷，WBC 3.13～3.02×109·L-1，细胞免疫指标CD3+14%，CD19+32%，CD56+51%，未行基因检测。

2.4 治疗及随访 27例中，单用白芍总苷2例；糖皮质激素治疗25例，其中单用甲基泼尼松龙(MP)8例，泼尼松/MP联合环磷酰胺(CTX)或甲氨蝶呤(MTX)10例，泼尼松联合沙利度胺4例，3例先后应用MP、CTX、MTX和生物制剂(英夫利西单抗2例，托珠单抗和依那西普各1例)。

27例中4例失访，其余23例随访15 d至9年，平均(36.2±39.1)月。随访期内，13例治疗后病情稳定，无反复，其中8例已停药(最长用药时间为3年)，5例规律治疗至2016年8月1日，病情稳定。7例反复复发，激素减到5～10 mg·d-1时病情反复。死亡3例，均考虑为原发免疫缺陷病(PID)，例11考虑高IgM综合征可能，例19考虑严重联合免疫缺陷可能，例20确诊高IgM综合征。3例均死于感染，其中例19和20死于肺孢子菌肺炎和深部真菌感染。

2.5 PID病例 例20，男，2岁10个月，因“反复发热伴口腔溃疡、肛周溃疡7个月，加重20 d”入院，体温最高达40℃。患儿哥哥7岁，体健。入院查血常规显示小细胞低色素性贫血，CRP升高，血沉快，免疫球蛋白IgG降低、IgA降低、IgM升高。病原学检查均阴性，腹部B超示，左侧肾积水(轻度)，肝大；静脉肾盂造影示，左侧肾盂、肾盏扩张，大血管超声未见异常，眼科检查及针刺实验均未见异常。胃肠镜检查可见，十二指肠黏膜隆起，回盲部、回肠溃疡及糜烂。

入院后予抗感染，人免疫球蛋白输注，MP 1.5 mg·kg-1·d-1口服，体温降至正常，口腔和肛周溃疡好转。1个月后激素减量时再次发热、口腔及肛周溃疡加重，加用MTX每周口服5 mg，好转出院。出院后再次发热，当地医院检查示声带曲霉菌感染(采集声带上分泌物)和肺部感染卡氏肺孢子虫病，放弃治疗后死亡。

补做WES检查显示，患儿CD40LG基因c.T137C(p.L46P)突变，其父母和哥哥均未携带相关位点，为新发突变。CD40LG基因位于X染色体，其突变引起高IgM综合征。

3 讨论

本文27例典型BD患儿中，男女比例相当，平均起病年龄(6.8±4.0)岁，85.2%患儿在9岁前起病。文献[7]报道儿童BD起病年龄(6.9±3.9)岁，多数于8岁前起病，与本文相近。儿童BD从发病至确诊需要较长的时间[8]，本文病例为8 d到7年(中位数为6个月)，文献[9]报道为(3.5±3.5)年。由于BD起病不典型，从出现首发症状到典型临床表现往往需要很长一段时间；也可能与目前对儿童BD认识不足有关。本文BD病例首发症状以口腔溃疡最常见，与文献[7]一致，但是，口腔溃疡往往得不到家长重视；其次是发热，约2/3的BD患儿以不明原因发热为主诉就诊，因此，对于儿童不明原因发热需考虑BD的可能性。

关于消化系统受累的情况，本文27例患儿中<3岁9例，8例(88.9%)有消化道受累；>3岁18例，7例(38.9%)有消化道受累；提示年龄越小，发生消化道受累的比例越高，文献[10]也有类似报道。成人BD患者胃肠道受累者占3%～25%[11]，提示儿童BD消化道症状更常见[11,12]。本文20例行胃肠镜检查，显示以胃、十二指肠受累最常见，主要以黏膜充血、水肿等表现为主，3例有胃溃疡或十二指肠溃疡；其次为回盲部受累，主要表现为溃疡。有文献[13]报道，儿童BD以末段回肠最为常见，其次依次为盲肠、升结肠、横结肠及肛门，食管和胃受累不常见，这可能是因其主要考虑了溃疡，未关注胃肠黏膜充血水肿。在本文20例内镜检查发现有消化道受累的患儿中，7例患儿无任何消化道症状，其中4例有深大环周溃疡、多发溃疡，提示即使无任何消化道症状的BD儿童，其消化道病变亦可以很严重，故对反复口腔溃疡或者不明原因发热者，需警惕BD，并考虑到消化道受累的可能性，不管临床有无消化道症状，均应尽早行胃肠镜检查，以及时诊断。文献亦有类似报道[14]。

本文27例患儿中，未发现典型BD的前后葡萄膜炎、视网膜血管炎或玻璃体混浊等表现，无致盲病例。成人BD患者眼部病变发生率达34.8%，其中14.5%致盲，眼部受累是我国成人BD最常见的严重并发症[15]。提示儿童BD眼部受累率和受累程度低于成人。27例BD患儿中51.9%在病程中有皮肤受累，以红色斑丘疹最常见。Nanthapisal等[16]报告，儿童BD中23.9%有皮肤症状，表现多样。成人BD患者中皮肤受累达76%，主要表现为结节性红斑(37.0%)和假性毛囊炎(39.0%)[17]。提示儿童BD皮肤受累较成人少见，有假性毛囊炎这种典型表现的病例较少。

在实验室检查方面，本文约2/3的患儿病初有贫血，80%左右的患儿CRP和ESR明显升高；文献[18]报道，成人BD患者中21.6% WBC升高，44.0% ESR升高，明显低于本文儿童BD病例，提示BD儿童的全身炎症反应较成人重。本文1例病初C3降低，1例病初C3和C4均降低，这2例患儿临床病情较重，反复迁延不愈，可能提示补体降低与预后不良有关，尚需积累更多的病例以明确。有文献[18]报道，在成人BD患者中，12.1%有C3降低，10.3%有C4降低，但是并未描述其病情轻重。此外，本文BD患儿中77.8%起病时外周血涂片显示嗜酸性粒细胞少见，Tas等[19]报告BD活动期嗜酸细胞阳离子蛋白(ECP)活性降低，而ECP正是由嗜酸性粒细胞分泌，可能提示嗜酸性粒细胞参与了BD的发病，其临床意义还有待进一步研究。

本文23例随访(36.2±39.1)个月。25/27例(92.6%)使用糖皮质激素。单用MP的8例患儿病情较轻，预后较好，病情稳定。5例(例4、17、24、26和27)治疗初期即予MP联合CTX治疗，病情逐渐得到控制，随访亦无反复，提示激素联合CTX可以获得比较满意的疗效。起病病情较重者，如例14和15，急性起病表现为腹痛、腹泻、血便，即使积极予MP冲击、免疫抑制剂或者生物制剂治疗，仍然反复复发，激素减量过程中病情反复，提示儿童BD的预后与起病缓急、严重程度有关系。4例经过激素或者激素联合免疫抑制剂治疗后效果不佳加用沙利度胺，疗效明显。文献[20]亦报道对于有难治性消化道症状的BD可以考虑联合使用沙利度胺。3例经激素和免疫抑制剂积极治疗后严重腹痛、血便无好转，在口服激素或大剂量MP冲击治疗、CTX冲击治疗后效果欠佳，加用生物制剂后症状明显改善，但停药后病情反复。Arida等[21]也报告，生物制剂对于成人BD有效。欧洲抗风湿病联盟(EULAR)根据循证医学证据提出，生物制剂可应用于难治性BD的治疗，英夫利昔单抗和依那西普治疗BD有效，但单独用药停药后容易复发[22]，本研究在儿童BD中也印证了这一点。目前对于哪些因素可预示BD患儿用药效果差、容易反复复发尚不清楚。本文27例BD患儿中死亡的3例均死于严重机会感染，包括肺孢子菌肺炎和深部真菌感染，均有起病早、病情重的特点。病例11和20分别于1岁和2岁左右起病，体液免疫指标检查结果均提示高IgM综合征，病例20通过补做WES明确了诊断，病例19于1岁内起病，CD3明显降低(14%)，考虑严重联合免疫缺陷。提示对于儿童起病早的BD，尤其是治疗效果不好者，一定要警惕PID。

综上所述，儿童BD起病隐匿，首发症状无特异性，多以口腔溃疡起病，往往不被重视，长期发热也是最常见的症状，患儿往往以发热为主诉就诊。因此，对于不明原因发热者，应想到BD可能性，尤其伴随口腔溃疡等更应该高度怀疑BD。某些BD患儿临床并无胃肠道症状，但是胃肠镜检查却发现有明显胃肠道受累，因此，凡是临床拟诊BD，均应行胃肠镜检查，以早期诊断，发现消化系统隐匿病灶。与成人BD相比，儿童BD的眼部和皮肤受累并不常见，而消化道受累较为常见，且年龄越小，发生率越高，消化道症状越多[23]。然而，BD的诊断标准中并无消化道受累，故BD诊断标准可能并不完全适合儿童。儿童BD多数经过治疗后病情可以缓解，预后比较好，应用生物制剂可以获得缓解，但是停药后易反复，对于以消化道症状为突出表现的难治性病例，可以考虑联合使用沙利度胺。此外，随着对PID的认识水平不但提高，回顾性病例分析发现死亡的BD病例均应高度怀疑PID，往往在激素等治疗后死于严重的机会感染，由此提示PID继发的BD还是要以治疗原发病为主。