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加减薯蓣丸治疗轻中度肾精亏虚证老年期痴呆的磁共振波谱研究

2018-04-25谭子虎柳弘汉潘海松罗远超

安徽中医药大学学报 2018年2期
关键词:薯蓣波谱额叶

谭子虎,柳弘汉,潘海松,宋 阳,罗远超

(1.湖北省中医院老年病科,湖北 武汉 434000;2.湖北中医药大学,湖北 武汉 434000;3.湖北省中医院放射科,湖北 武汉 434000)

老年期痴呆是指65岁以上老年人出现的持续认知功能下降疾病,表现为记忆力、计算能力、思维能力、语言能力、定向力和情感的障碍以及人格的改变,患者常伴有日常生活能力的下降[1],给社会和家庭造成了巨大的负担。临床上老年期痴呆,主要包括血管性痴呆(vascular dementia, VD)、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)和混合型痴呆。西医一般认为AD和VD具有不同的发病过程和病理基础,一般作为独立疾病的研究,但二者在发病和治疗中又存在诸多共性[2]。中医学研究表明,VD和AD在症状、病因、病机上有诸多相似之处。故本研究以老年期痴呆为研究对象,运用磁共振波谱技术(1H-magnetic resonance spectroscopy,1H-MRS)联合神经心理学评价的方法,观察加减薯蓣丸对老年期痴呆不同种类、同一中医证型的疗效。

1 临床资料

1.1 诊断标准 ①痴呆的诊断标准按照《精神疾病的诊断和统计手册》第4版(diagnostic and statistical manual of mental disorders,fourth edition, DSM-Ⅳ)中痴呆的诊断标准[3]。②VD的诊断按照美国国立神经疾病与卒中研究所和瑞士神经科学研究国际协会制定的很可能VD的诊断标准[4]。③AD的诊断参照2011年美国国立衰老研究所和阿尔茨海默病学会制定的很可能AD的诊断标准[5]。④中医肾精亏虚证诊断参照2002年版《中药新药临床指导原则》[6]中证候诊断标准,诊断符合肾精亏虚证。主症:智能减退,腰膝酸软,倦怠思卧;次症:表情呆板,思维迟钝,善惊易恐,脑转耳鸣,步履沉重,行走艰难,小便失禁,大便自遗等。

1.2 纳入标准 ①符合上述诊断标准;②老年期痴呆患者,临床痴呆评定量表[7]评分为1~2分;③年龄65~85岁;④老年期痴呆患者,简易智能精神状态检查量表(mini-mental state examination, MMSE)评分,文盲者MMSE评分≤19,小学文化者MMSE评分≤22,中学或以上文化者MMSE评分≤24;⑤健康老年人为与老年期痴呆患者相匹配的,无认知功能受损的受试者;⑥受试者及监护人愿意参与本研究,并签署知情同意书。

1.3 排除标准 ①患有匹克病、帕金森病、亨廷顿病等能够引起认知功能下降的其他疾病者;②伴有严重的失语、失用或伴有精神症状,影响研究过程者;③合并严重的心、肺、肝、肾、内分泌及造血系统疾病者;④对本研究用药过敏者。

1.4 一般资料 选择来源于湖北省中医院2015年12月至2017年4月门诊部及住院部符合纳入标准的VD患者和AD患者各20例。在实验过程中,VD组脱落2例,AD组脱落3例。另外从湖北省中医院周边社区,纳入健康老年人20例作为对照组。VD组:女8例,男12例;年龄(69.65±4.40)岁;受教育年限(9.85±2.37)年。AD组:女10例,男10例;年龄(71.35±4.70)岁;受教育年限(10.10±2.55)年。对照组:女10例,男10例;年龄(70.00±5.05)岁;受教育年限(9.95±2.52)年。3组受试者性别、年龄、受教育年限比较,差异均无统计学意义(性别:χ2=0.54,P=0.77;年龄:F=0.72,P=0.49;受教育年限:F=0.05,P=0.95),具有可比性。

2 方法

2.1 治疗方法 老年期痴呆患者,在针对其他原有疾病治疗基础上,口服加减薯蓣丸(由山药、熟地黄、制何首乌、党参、白芍、当归、远志、石菖蒲、川芎、炒白术、茯苓、杜仲、枸杞子、五味子共14味中药煎液浓缩而成),每次温服15 mL,早晚各1次,共服用12周。该药由湖北省中医院药事部制剂中心制备,制成合剂。对照组不予加减薯蓣丸服用。

2.2 观察指标

2.2.1 神经心理学及生活能力评价 采用MMSE评估认知功能,采用日常生活能力量表(activities of daily living, ADL)[7]评估生活活动能力,由不同的研究人员于治疗前后各记录1次。

2.2.2 中医证候疗效评价 采用痴呆证候分型量表(syndrome differentiation scale for dementia, SDSD)[8],由不同的研究员在治疗前后各观察记录1次,计算中医证候得分。

2.2.3 磁共振波谱检查 所有纳入的受试者干预前及老年期痴呆患者干预后各进行1次1H-MRS检查(采用GE Signa 1.5T扫描仪,采用标准8通道头颅线圈)。①所有受试者先行常规MRI扫描(横轴位T1WI:TR/TE=2 000/20.1 ms;T2WI:TR/TE=3 500/104 ms;视野(fov)240 mm×240 mm,层厚5 mm,层距1.25 mm)。②1H-MRS扫描:所有受试者均在12:00-14:00内进行1H-MRS扫描,以排除生物节律干扰[9]。以横轴位T2WI为定位像,采用二维多体素波谱成像采集方式,选择点分辨自旋回波序列。感兴趣区选择双侧额叶,避开病灶及骨质、脑脊液等结构。仪器自动匀场、抑水后开始扫描。扫描参数:TR/TE/NEX=1 000 ms/144 ms/1,矩阵(MS)=18×18,采集时间为328 s。 ③数据处理:扫描完成后,初级数据由自带工作站经傅立叶转换获得波谱图像。测定N-乙酰天门冬氨酸(N-aspart-acetyl,NAA)、胆碱复合物(choline,Cho)、肌酸(creatine,Cr)等的峰下面积,自动计算NAA/Cr及Cho/Cr比值。全部数值选取皆由同一名有经验的医师完成。

2.2.4 安全性指标 包括血常规、尿常规、大便常规、肝功能、肾功能、心电图,在治疗前后各检查1次。

3 结果

3.1 3组治疗前后MMSE、SDSD、ADL评分比较 VD组和AD组治疗前MMSE、SDSD评分比较,差异均无统计学意义(P>0.05);两组治疗前ADL评分比较,差异有统计学意义(P<0.05);与对照组比较,VD组和AD组治疗前MMSE评分均明显下降(P<0.05),SDSD、ADL评分明显上升(P<0.05)。与治疗前比较,VD组和AD组治疗后MMSE、SDSD评分均明显改善(P<0.05),ADL评分未见明显改善(P>0.05)。AD组、VD组治疗前后MMSE、SDSD、ADL评分差值比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

3.2 3组颅脑磁共振波谱比较 与对照组比较,VD组和AD组治疗前左右额叶NAA/Cr和Cho/Cr均发生明显变化(P<0.05);VD组右侧额叶NAA/Cr明显低于AD组(P<0.05)。与治疗前比较,VD组和AD组左右额叶NAA/Cr均显著上升,差异具有统计学意义(P<0.05),而左右额叶Cho/Cr的变化均无统计学意义(P>0.05);AD组、VD组治疗前后左右额叶NAA/Cr、Cho/Cr差值比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1 3组治疗前后MMSE、SDSD、ADL评分比较

注:与对照组比较,*P<0.05;与治疗前比较,#P<0.05

表2 3组左右额叶NAA/Cr、Cho/Cr比较

注:与对照组比较,*P<0.05;与VD组比较,#P<0.05;与治疗前比较,△P<0.05

3.3 不良反应观察 VD组和AD组患者在治疗过程中均未见不良反应,治疗前后安全性指标均未见异常改变。

4 讨论

VD和AD都以认知功能下降为主要临床表现。中医学虽然对老年期痴呆并无专门的论述,但其散见于“呆病”“痴呆”“文痴”“善忘”等病证中。早在《素问·调经论》就有“血并于下,气并于上,乱而善忘”,从气血逆乱和脏腑功能减退来讨论本病。后世医家逐步完善了对痴呆的认识,认为情志不畅、肾精不足、脾胃虚弱、痰浊蒙窍、瘀血阻络是导致痴呆的主要病因病机。

现代研究通过流行病学调查和文献分析,同样认为肾虚、痰浊、血瘀是VD和AD的共同基本病机,肾精亏虚、痰浊阻窍、瘀血阻络证是痴呆的典型证候[10]。

这些相同的症状、相同的病因病机、相同的证型是老年期痴呆异病同治的理论基础。

《辨证录》曰:“不去填肾中之精,则血虽骤生,而精乃常涸,但能救一时之善忘,而不能冀长年之不忘也。”肾中精气的充盈与否影响人体的生长发育和衰老。“肾为先天之本,肾藏精生髓,上充于脑,脑为髓海”是中医学基础理论对肾脑之间生理联系的认识。

痰是机体内水液代谢异常的病理性产物。瘀血是离经之血或是血流不畅,运行受阻,郁积于经脉或脏腑之血。唐容川《血证论》曰:“须知痰水之壅,由瘀血使然。”脏腑功能失调,气血运行不利,津液输布不调,瘀阻脉络亦可导致血瘀。因此痰瘀二者常相互影响,易致痰瘀同病。

加减薯蓣丸由山药、熟地黄、制何首乌、党参、白芍、当归、远志、石菖蒲、川芎、炒白术、茯苓、杜仲、枸杞子、五味子共14味药物组成。既往研究[11]表明,加减薯蓣丸可以有效提高非痴呆型血管性认知障碍(vascular cognitive impairment of none dementia,VCIND)患者的认知功能水平及改善其伴随症状,且对肾精亏虚、瘀血阻络、痰浊阻窍三型VD患者的认知功能都有改善。本研究表明,加减薯蓣丸对轻、中度老年期痴呆患者的认知功能具有改善作用,且对于AD和VD患者改善程度无明显差异。另一方面,其可以改善老年期痴呆患者的伴随症状,两组间改善程度差异无统计学意义。但是,其未能明显改善患者ADL评分,特别是对于VD患者,可能是因为VD患者脑卒中所致的肢体功能下降导致的。

方中熟地黄、何首乌、五味子、杜仲、枸杞子填精益髓、养血滋阴,针对本病肾精亏虚的根本病机。脾胃为后天之本,水谷之精依赖脾胃的运化,患者脾胃虚弱,运化不利,脑窍失于气血津液的濡养。方中党参、炒白术、茯苓、山药健脾益气,一方面使气血得以化生,濡养脑窍;另一方面使脾运湿化,生痰乏源。瘀血和痰浊是VD的另外两大病机,川芎、当归、白芍补血活血;石菖蒲、远志化痰宁心开窍。全方补肾健脾填精为主,兼以活血化痰开窍,补泻兼施,相得益彰,共奏扶正祛邪之功。

1H-MRS是利用磁共振原理及化学位移作用进行的一系列特定化合物定性定量分析的一种方法。一般认为在不同代谢条件下Cr总量是恒定的,因此,可将其作为参照波峰进行比较。NAA主要在神经细胞线粒体内合成,存在于神经细胞胞体及其轴突内,一般认为可以反映神经细胞的数量和功能状态[12]。本研究结果表明,治疗前AD和VD患者的NAA/Cr值较对照组均明显下降,与大多数研究结果相同,提示AD和VD都存在一定程度的神经细胞丢失。而AD与VD患者NAA/Cr值下降程度是否不同,不同研究的结果存在差异。郭忠伟等[13]研究表明,在前后扣带回,AD与VD患者NAA/Cr值的差异无统计学意义。陈双庆等[14]以侧脑室旁白质为研究对象,结果表明AD与VD患者NAA/Cr值的差异无统计学意义。而WATANABE等[15]研究表明,VD患者在白质区NAA较AD患者下降更明显。本研究显示,在右侧额叶VD组较AD组下降更明显,且差异有统计学意义,但在左侧额叶下降程度的差异无统计学意义。这些研究结果值得进一步探索。

有学者认为,因为1H-MRS可重复性高,检查结果相对可靠,所以采用1H-MRS检测NAA,用于药物疗效的监测[16]。本研究也尝试把NAA/Cr值作为指标之一。经过12周加减薯蓣丸治疗后,AD组和VD组患者双侧额叶NAA/Cr值均见显著上升,提示加减薯蓣丸改善老年期痴呆患者认知功能可能与促进神经细胞修复有关。但两组患者治疗前后NAA/Cr差值的差异无统计学意义。这与两组量表改善程度的差异无统计学意义相吻合。

Cho主要由游离胆碱、甘油磷酸胆碱及磷酸胆碱组成,反映脑内总胆碱量。VD患者1H-MRS检查Cho/Cr值的变化存在争议。本研究发现,在双侧额叶白质,VD和AD患者Cho/Cr值较对照组明显上升,而两者差异无统计学意义,与部分研究结果相同[17]。但也有研究表明Cho/Cr值与正常人群的差异无统计学意义。如丁萍等[18]研究表明,在双侧颞顶叶VD、AD与正常者Cho/Cr值的差异无统计学意义。可能是因为Cho波峰是多种物质复合的产物,在老年期痴呆不同时期,各物质含量波动造成的,需要进一步的探索。

本研究采用1H-MRS联合神经心理学量表,评价加减薯蓣丸对老年期痴呆患者的治疗效果。结果表明,加减薯蓣丸能够安全有效地改善老年期痴呆患者的认知功能,对于AD和VD患者,其认知功能改善程度的差异无统计学意义。其作用机制可能与促进神经细胞的修复有关,值得进一步探索。

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