沙格列汀治疗2型糖尿病轻度认知障碍临床观察

夏 威 张 云 张东铭

1) 河南省人民医院内分泌科，河南 郑州 450003 2)郑州大学附属第二医院内分泌科，河南 郑州 450014

糖尿病(diabetes mellitus，DM)患者中枢神经系统常常出现认知功能障碍，而轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)是老年痴呆的高危状态，因此，改善糖尿病患者的认知状态日益受到关注。沙格列汀是常用的二肽基肽酶4(DPP4)竞争性抑制剂，可降低肠促胰岛激素GLP-1和GIP的失活速率，增高其血液浓度[1]，同时降低胰高糖素浓度，是新型的降糖药物。此外，在中枢神经系统中，丘脑、脑干、海马、大脑皮质均有GLP-1受体分布[2]，这些部位与认知功能密切相关。本文通过对沙格列汀治疗DM合并MCI患者进行相关研究，探讨其作用和意义。

1 资料与方法

1．1一般资料选择2016-03—2017-05河南省人民医院及郑州大学附属第二医院内分泌科门诊糖尿病合并MCI患者68例，HbA1c≤9%，高中文化学历以上，年龄48～77岁，随机数字表法分入A组34例，年龄(60.7±6.8)岁，给予沙格列汀(瑞典阿斯利康制药有限公司产品，批号4k83825S)5 mg，qd，po+二甲双胍联合治疗。B组34例，年龄(61.4±7.4)岁，给予格列美脲(赛诺菲北京制药有限公司产品，批号7BJB010)2 mg，qd，po+二甲双胍联合治疗。2组平均年龄、性别构成、教育程度差异无统计学意义(P>0.05)。

糖尿病患者均符合1999年WHO糖尿病诊断标准。MCI纳入标准：选择2001年PETERSEN等[3]修订的诊断标准：(1)未诊断为痴呆；(2)完好的生活能力；(3)受损的客观记忆；(4)认知功能总体正常；(5)记忆力障碍；(6)排除影响认知功能的其他疾病。蒙特利尔认知评估量表(MoCA)<26分，临床痴呆评定量表(clinical dementia rating，CDR)=0.5。本研究获得本院伦理委员会通过，所有研究对象知情同意并签署知情同意书。

1．2方法

1．2．1 临床资料收集：所有受试者均由专人测量身高、体质量、血压，并计算体重指数(BMI)。具体测量、计算方法如下：(1)血压：08：00，端坐位，右上臂测血压2次，取均值。(2)身高、体质量：空腹、脱鞋、免冠、仅穿内衣由专人用统一工具测量。(3)体重指数(BMI)=体质量(kg)/身高2(m2)。所有糖尿病患者及正常对照均在隔夜空腹12 h后采肘静脉血5 mL分离血清，用罗氏罗康全卓越型血糖仪测定空腹血浆葡萄糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)，美国伯乐公司D-10测定仪高效液相色谱法测定。

1．2．2 观察指标：入组患者治疗前及服药24周后均行MoCA量表评估，比较2组服药前后空腹血糖、糖化血红蛋白、MoCA量表评分的变化及低血糖等其他不良事件。低血糖包括症状性、无症状性、严重和夜间低血糖。血糖≤3.9 mmoL/L或有明显低血糖临床表现者定义为低血糖事件，血糖≤2.8 mmoL/L，可自行处理者定为轻度低血糖，出现意识丧失为重度低血糖，伴惊厥、昏迷等中枢神经系统症状或患者不能自救，需他人协助者定为重度低血糖。

2 结果

2．1 2组临床效果比较2组经过24周治疗后空腹血糖、HbA1c均较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；A组治疗后MoCA评分高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，B组治疗前后无明显差异，A组治疗后MoCA评分高于B组，差异有统计学意义(P<0.05)。 见表1 。

表1 2组治疗前后BMI、空腹血糖、HbA1c、MoCA评分变化

注：2组治疗前后相比，▲P<0.05，治疗后A组与B组相比，■P<0.05

2．2不良反应2 组各有4次低血糖事件，无严重低血糖事件，未因其他不良反应而停止用药。

3 讨论

糖尿病患者除大小血管并发症外，还会出现认知功能障碍甚至痴呆，多项研究证实，糖尿病与认知功能障碍发病率呈正相关[7]。糖尿病患者伴随痴呆以及轻度认知障碍转化成痴呆的风险明显增加[8-9]，轻度认知障碍阶段积极干预可以有效预防痴呆的发生[10]。积极筛选能够改善认知功能的降糖药物是一个可行的方法[11-12]。

DDP-4是一种丝氨酸肽酶，可以从肽链的N端切割脯氨酸二肽基，使消化道激素失活，包括GLP-1、趋化因子和神经肽酶。DDP4高选择性的药物沙格列汀阻止内源性肠促胰液素GLP-1和GIP的降解，能使循环中的活性GLP-1和GIP水平增加2～3倍，GLP-1能通过促进β细胞增殖和抑制β细胞凋亡的方式促进胰岛素分泌，也能抑制胰高血糖素分泌，继而改善血糖水平、降低糖化血红蛋白浓度。

本研究也发现，沙格列汀治疗糖尿病的降糖效果与传统的磺脲类药物格列美脲相比，有同样良好的降糖效果[13]，无明显低血糖事件及体质量增加。我们的研究也发现，格列美脲治疗前后MoCA评分差异无统计学意义，而沙格列汀治疗后MoCA评分较治疗前明显改善，与格列美脲治疗后相比差异有统计学意义。国内外已报道GLP-1激动剂可以改善糖尿病患者的认知功能[14-15]。近年来发现，DDP-4抑制剂也有类似的作用，我们的结论与国外报道相符[16]。

最新研究发现，DDP-4抑制剂能够使高脂饮食导致的小鼠认知损伤恢复，通过改善海马神经元胰岛素受体功能和大脑线粒体功能，对中枢胰岛素抵抗产生影响，从而延迟某些形式的阿尔茨海默病样病理改变。神经细胞的轴突生长、海马神经元回路的调节及细胞分裂、生长、分化和凋亡等均受GLP-1的调节[17]，外源性GLP-1的注射不仅在外周能够降低血糖，保护胰岛β细胞，而且在中枢神经系统作为一种神经递质可以明显改善糖尿病小鼠Morris水迷宫试验的行为能力，这与脑内炎性反应减轻、胰岛素敏感性改善、神经细胞凋亡减少、突触可塑性增加、学习和记忆功能提高有关[18-19]。

临床上尚缺乏治疗糖尿病患者痴呆的有效药物，而鉴于DDP-4抑制剂沙格列汀具有降糖之外的神经保护作用，利用DDP-4抑制剂早期干预认知功能障碍成为研究热点[20]。但DDP-4抑制剂预防糖尿病患者认知功能障碍的临床研究尚不充分，期待未来更多的研究加以论证。

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