增殖期糖尿病视网膜病变玻腔注射雷珠单抗对玻璃体IL-18浓度的影响

何涛

（山西医科大学汾阳学院，山西 汾阳 032200）

增殖期糖尿病性视网膜病变（Proliferative Diabetic Retinopathy，PDR）是糖尿病严重的并发症之一[1]。随着糖尿病患病率逐年升高，PDR患者也逐年增多，玻璃体积血、纤维增殖膜、牵拉性视网膜脱离和持久的黄斑水肿渗出，常导致PDR患眼严重的视力下降甚至失明，给患者带来巨大的痛苦，也给社会造成极大的危害及负担。雷珠单抗可特异性结合具生物活性形式的VEGF-A。而研究[2]表明，增殖期糖尿病视网膜病变中VEGF-A的水平显著升高。目前，雷珠单抗等抗VEGF药物已广泛应用于新生血管性眼底病的治疗，且治疗安全有效[3-5]；但PDR患者需定期玻璃体腔注射雷珠单抗控制眼部病情复发，给患者和家人带来极大的经济负担。IL-18是一多效性的炎性因子，有实验[6]表明，在湿性老年性黄斑变性（aging macular degeneration，AMD）病变过程中，Brush膜巨噬细胞中蛋白复合物NLRP3可以调控IL-18分泌。IL-18最初被证明能够诱导IFN-γ产生[7]；随后研究发现，IL-18有效抑制体外毛细血管内皮细胞增殖。在1999年，研究[8]证明IL-18可有效治疗FGF-2诱导形成的角膜新生血管。有研究[9-10]表明，角膜新生血管化病理过程中新生血管的形成与IL-18浓度水平降低密切相关。有研究[11-12]显示：贝伐单抗玻腔注射术可明显下调PDR黄斑水肿患眼房水VEGF及其他炎性因子浓度，但患眼黄斑水肿常常复发，需多次定期注射抗VEGF药物维持疗效。而有大量实验证明：IL-18具有抑制新生血管形成作用，故推测抗VEGF玻腔注射术在明显下调VEGF浓度的同时也减低了IL-18的浓度，而导致IL-18抑制新生血管形成作用削弱，这可能是眼底新生血管性疾病玻腔抗VEGF药物玻腔注药术后消退新生血管疗效差及易复发的原因。目前少有关于PDR患者雷珠单抗玻腔注射术后对玻璃体中IL-18浓度影响的研究。本研究测定分析实验组和对照组玻璃体标本中IL-18浓度差异，拟探讨雷珠单抗等抗VEGF药物治疗增殖期糖尿病性视网膜病变的利弊关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年10月～2017年12月行玻璃体切割手术的43例（49患眼）PDR患者玻璃体标本和18例（18患眼）特发黄斑前膜患者玻璃体标本作为研究对象，患眼入组要求无玻璃体切除手术史，无恶性肿瘤疾病史，无自身免疫性疾病史。①PDR患者43例（49患眼）为实验组，其中男20例，女23例；年龄41～68岁，平均年龄（56.27±7.68）岁。根据患眼是否在玻璃体切除术前进行玻腔注射雷珠单抗（Intravitreal Ranibizumab,IVR）将其分为IL-18 PDR玻腔注射组和IL-18未行玻腔注射组；随机留取18例PDR患者血清作为IL-18血清标本为对照组。a.IL-18玻腔注射组22例（25患眼），男10例，女12例；年龄40～68岁，平均年龄（52.95±8.57）岁；糖尿病病程1～18年，平均病程（10.15±7.26）年。b.IL-18未行玻腔注射组21例（24患眼），男10例，女11例；年龄40～68岁，平均年龄（57.58±7.27）岁；糖尿病病程2～20年，平均病程（8.65±5.24）年。c.对照组男9例，女9例；年龄40～65岁，平均年龄（51.86±8.93）岁；糖尿病病程1～20年，平均病程（10.27±6.91）年。②特发黄斑前膜18例（18患眼）玻璃体标本为空白对照组，18例患者无其它眼部疾病史和糖尿病史，其中男9例，女9例；年龄42～79岁，平均年龄（62.65±8.67）岁。4组患者临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 方法 PDR患者手术前要求空腹血糖＜7～8 mmol/L。玻腔注射组患者玻腔注入雷珠单抗1.5 mg,玻璃体标本要求在患眼雷珠单抗注射术后10天内行玻切手术时采集。使用ELISA测定各组玻璃体IL-18浓度。

1.3 统计学方法 本研究数据均用SPSS 18.0统计软件处理，计量资料采用“±s”表示，组间比较采用t检验；计数资料用例数（n）表示，计数资料组间率（%）的比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

IL-18玻腔注射组、IL-18未行玻腔注射组、IL-18血清标本对照组和空白对照组中IL-18平均浓度分别为（105.40±18.82）、（161.36±65.87）、（195.21±103.15）、（105.62±24.38）pg/ml；IL-18玻腔注射组IL-18浓度低于未行玻腔注射组和血清标本对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。IL-18未行玻腔注射组与空白对照组IL-18浓度比较差异有统计学意义（P＜0.05），但与IL-18血清标本对照组比较差异无统计学意义。

3 讨论

有研究[13]发现切除了视网膜IL-18基因的小鼠出生早期有异常视网膜血管形成和过度表达促新生血管形成因子的表现；随后又有实验发现IL-18可抑制内皮细胞和RPE细胞分泌VEGF。且有研究[14-15]证明，IL-18可明显减轻在猕猴和小鼠模型中视网膜激光光凝诱导的脉络膜新生血管生成。推测玻腔注射IL-18作为抗VEGF药物的替代辅助治疗方法用于年龄相关性黄斑变性的治疗。结合本文的研究结果：IL-18玻腔注射组下调玻璃体IL-18浓度效果明显，可推断雷珠单抗等抗VEGF药物玻腔注射治疗PDR在特异性结合VEGF-A从而降低玻璃体VEGF水平的同时，削弱了IL-18对PDR新生血管形成的抑制作用。

综上所述，玻腔抗VEGF药物注射治疗PDR有利有弊，而抗VEGF药物玻腔注射联合IL-18玻腔注射对于治疗糖尿病性视网膜病变等新生血管性眼病疗效更佳，这有待于我们进一步思考和研究。