针刺随机对照试验常见安慰组设置

宋裕如,徐媛,高旸



针刺随机对照试验常见安慰组设置

宋裕如1,2,徐媛1,高旸2

(1.天津中医药大学,天津 300193; 2.天津中医药大学第一附属医院,天津 300193)

现阶段很多研究者质疑针灸疗效是否等同于安慰剂效应,因此我们希望在针灸RCT中找到客观,且无特异性作用的安慰组设计方案,为证明针灸特异性疗效不同于安慰剂效应的临床试验设计提供帮助。检索PubMed、ScienceDirect、Medline、Web of Science数据库近5年针灸临床随机对照试验的文献,根据严格的纳入排除标准,筛选出205篇,提取每篇文献的安慰组设计方案,设盲情况,安慰组与试验组、空白组(基线)结果差异,总结常用安慰组设计方案。针对于不同的针刺类型共总结出19种设盲成功率较高的常见安慰组设计方案,安慰组与试验组疗效具有明显差异性的文献数量占76.6%,安慰组与空白组(基线)有差异的文献占9.6%。现阶段常用的安慰针设计方案可以证明针刺特异性的存在,但安慰针也会产生一定的针刺作用。

针灸疗法;随机对照试验;安慰针;针刺特异性

从13世纪一位西方医生第一次将针灸介绍到西方,到1997年美国国立卫生院(NIH)发表对针灸治疗一系列疾病有效的声明,再到2003年,WHO已报道针灸可治疗疾病种类上升到202个[1],一系列实践活动表明针灸正在逐渐被世界医学领域所接受,与此同时有关针灸真实疗效的争论也从未平息。有研究者认为针灸治疗疾病包含两大要素即针灸的特异性治疗作用与非特异性的安慰剂效应[2]。安慰剂效应与特异性效应如影随形,怎样以一种客观的方式评价针灸疗法,已成为研究者的困扰[3]。

例如YeoS等[4]设计一项耳针治疗肥胖患者的试验,试验组为耳针刺入耳穴2 mm并维持8周,安慰组设计为用针尖快速刺入相同耳穴2 mm且不留针,并在每周接受一次快针“治疗”,虽然结果显示试验组和安慰组在腰围、体重等主要指标上一直具有明显差异,但安慰组结果同试验组结果同正比增长,表明安慰剂效应在一段时间内保持有效。从结果中我们发现安慰剂效应的增长可能与针刺有关,安慰针也会产生针刺效应,为临床试验证明真实的针灸疗效造成困难。提示我们客观、无特异性针效的安慰组设计方案是评价针灸特异性的关键步骤。通过客观的安慰组对照可以明确证实针刺的有效性是减少对针灸的质疑,发挥其作为独立或者辅助治疗疾病手段的重要方式。

现阶段安慰针主要有3种类型,非特异性针刺、假针刺、安慰针具。非特异性针刺指与针刺组相同的针具作用于非经非穴上,假针刺指用相同的针具但不刺入身体,安慰针具指使用不透皮针具,如Streitberger needles、park sham device。但3种分类均有忽略手法及得气感在安慰针中的地位,而手法又是针刺最重要的组成部分。因此本文基于对近5年针灸RCT试验中安慰组的设计方法整理及分析,通过对常见安慰组设计方案及设盲情况,安慰组与试验组、空白组(基线)差异比较,安慰组试验过程进行分析比较,客观评价常用的安慰组设计方法,为研究者进行安慰组的设计提供参考。除此之外,我们还对针灸临床设计方法中安慰针设计存在困难进行分析,希望对针灸临床设计方法提供帮助。

1 材料与方法

1.1 来源数据库

PubMed、ScienceDirect、Medline、Web of Science数据库。

1.2 检索策略

关键词为“acupuncture”“acupressure”“auricular acupressure”“dry needling”“electroacupuncture”和“RCT”“randomized controlled trial”,检索时间为2011年12月至2016年12月。

1.3 文献纳入标准

①含有针灸相关临床RCT试验所有文献。②针灸干预措施为手针、电针、经皮穴位电刺激(TENS)、耳针、皮肤针、干针、穴位按压。③研究内容包含临床疗效、安慰组针具设计、得气感研究、期待及心理活动、深刺与浅刺对照研究。④为确保客观衡量安慰组与试验组、空白组基线数据疗效差异,安慰组中只允许含有与针灸相关的一种干预措施。

1.4 文献排除标准

①非临床RCT试验的文献,如评述性文章、临床预试验、个案及LETTER等。②观察指标只与脑功能活动相关,而无临床疗效评价的MRI、PET-CT试验。

1.5 研究方法

将上述数据库检索结果导入NoteExpress文献管理软件,利用“查找重复题录”功能进行剔除重复的文献,将剩下的文献进行保存。首先阅读文章摘要及题目,进行第一轮筛查与分类。下载全文,对每篇文章的试验方法、安慰组设计、结果进行阅读,进行第二轮筛选与分类。提取所纳入文献的安慰组设计方法、安慰组与试验组或空白组对比结果、设盲是否成功等条目,进行统计和分析,并以表格形式列出安慰组设计方案及设盲情况,安慰组与试验组或空白组(基线)结果差异性比较情况。

1.6 安慰组设计类型

如表1所示,通过对文献中研究方法及试验结果的梳理,根据每种干预措施的特异性差异,我们将安慰针的设计类型从针刺深度、穴位选择、手法处理、电流大小进行统计,并分析安慰组试验过程及设盲情况,总结常见安慰组设计方法。

1.7 设盲成功率

设盲是研究者使用问卷调查或者量表形式来评判患者对安慰针可信度情况的反映,也是研究者评价安慰针的重要内容。“设盲成功”提示不同组间的患者在认为接受针刺的可信度上没有明显差异,“设盲不成功”提示安慰组的患者对相信接受针刺的人数与不相信接受针刺的人数之间有明显差异,在实验结果中表示自己没有接受针刺的人数较多。根据不同干预措施我们将结果列入表2中。

表1 安慰组设计常见组成部分

注:干针治疗中选穴为痛点(扳机点)和非痛点(非扳机点);穴位按压或耳针疗法的手法分为与试验组按压力度相同或无按压

1.8 安慰组与试验组、空白组(基线)差异比较

为了对照不同分组或基础值来证明安慰剂效应存在的可能性,我们将结果分为安慰组与试验组疗效差异性比较,安慰组与空白组(基线)差异性比较。安慰组与试验组或空白组(基线)疗效差异指两组主要结局指标是否具有统计学差异,根据研究者提供的结论以＜0.05为有差异,若只有部分主要结局指标有差异,也划入有差异性行列。

2 结果

2.1 文献检出及筛选结果

由图1可见,根据以上检索策略共检索文章1339篇,使用NoteExpress查重功能,剔除重复文献356篇,通过人工阅读摘要和题目,剔除综述78篇,动物实验82篇,评述性文献60篇,系统评价79篇,LETTER15篇,方法学文章40篇,无摘要文献25篇,临床设计63篇,剩余541篇;接着下载原文进行筛查,剔除临床设计文献39篇,病例观察文献26篇,非针灸干预55篇,评述性文章54篇,重复文献43篇,非英文文献51篇,针灸联合多种干预措施治疗文献63篇,仅研究脑功能活动的MRI/ PET-CT试验5篇,最终获得文献205篇。

2.2 常见安慰组设计方案及设盲情况

表2所示,根据纳入排除标准本次共纳入文献205篇,其中涉及设盲评估94篇(45.9%),我们根据使用频率依次排列每种干预措施的安慰针设计,共总结19种常见安慰针设计类型。依次如下。

图1 文献收集流程图

2.2.1 手针安慰组

共纳入90篇文献,其中常用的安慰针设计有5种,共计49篇，分别为A(相同深度＋非经非穴＋相同手法)13篇; B(透皮/浅刺＋非经非穴＋无手法)13篇;C(不透皮＋同穴＋相同手法)13篇;D(Streitberge/Park sham＋同穴＋无手法)6篇;E(Streitberge/Park sham device＋同穴＋相同手法)4篇。选择最多两个方面的设计与不同的针灸针是手针安慰针设计的主要特点,例如不透皮搭配同穴和相同手法,非经非穴搭配相同深度和相同手法等,不仅避免设盲的失败,更容易对照哪些因素在针刺特异性中起主要作用。其中设盲成功率较高为B(浅刺＋非经非穴＋无手法,100%)、D(Streitberge/Park sham device＋同穴＋无手法, 100%)和E(Streitberge/Park sham device＋同穴＋相同手法),说明使用特定安慰针具,患者对安慰针的可信度相对较高,因此临床中涌现出一些新型的安慰针具以便于设盲,但做工成本高等问题造成在临床试验中很难得到广泛应用。

2.2.2 电针安慰针

共纳入50篇文献,其中常用安慰针设计共分为6种,共计30篇，分别为A(浅刺＋非经非穴＋无电流)7篇;B(相同深度＋同穴＋无电流)6篇;C(相同深度＋非经非穴＋相同电流)5篇;D(不透皮＋非经非穴＋无电流)5篇; E(Streitberge/Park sham device＋非经非穴＋无电流)4篇;F(Streitberge/Park sham device＋同穴＋相同电流)3篇。主要特点是安慰针至少使用无电流,但也会出现3种因素均与普通电针组不同的设计。有报道的设盲评估均显示为成功,因为多数使用无电流的设计也会在外观上保持与普通电针组一致。

2.2.3 干针安慰组

共纳入12篇文献,常用安慰针设计1种,主要为A(不透皮＋扳机点＋相同手法)5篇。类似于手针设计,只选择在针刺深度上与普通针灸针不同的特点。这样设计不仅便于设盲成功,也可评价针刺深度对干针特异性的作用。众所周知,干针主要通过刺激扳机点来治疗痛症,但安慰针中使用非扳机点作为施术点的设计却较少,可能与不便于设盲成功有关。

2.2.4 经皮穴位电刺激(TENS)安慰组

共纳入6篇文献,安慰针设计1种,主要为A(不透皮＋同穴＋无电流)4篇。类似于电针设计,选择无电流区分普通TENS。其中筛选出1篇设盲不成功的案例,此研究为单病例随机对照试验,对试验组、安慰组和阳性对照组的所有受试者使用了3种相似治疗方法,所以只评价了评价者和施术者的设盲可信度[5],并在文章中提到可能对受试者设盲不成功,所以本篇设盲失败与设计方法无关,与试验过程相关。

2.2.5 耳穴安慰组

共纳入11篇文献,主要设计方案有3种,共计9篇，分别为A(异经穴＋相同按压力度)4篇;B(同穴＋无按压)3篇; C(非经非穴＋相同按压力度)2篇(18.2%)。多数研究者使用与疾病治疗无关的耳穴,例如治疗腰痛选择胃、唇、十二指肠、眼等[6],或者使用无压籽的耳穴贴作为安慰对照[7]。其中设盲不成功的案例是因为使用耳针浅刺的方法,患者明显感觉到针刺的暂时痛感而没有持久的得气感[4],因此可以看出刺激度是影响针刺疗效的干扰因素之一。

2.2.6 穴位按压组

本组除穴位按压外包括皮肤针疗法,共纳入6篇文献,安慰针设计主要为2种,共计5篇，分别为A(非经非穴＋相同按压力度)2篇;B(同穴＋无按压)3篇(50%)。对于无按压手法的设计,研究者通常将普通按压板中突出的纽扣用平滑的纽扣替代[8],或是在针尖下放入平纽扣以防止针尖刺进皮肤[9]。但手法的减弱或无手法刺激容易造成患者对治疗的怀疑,设盲可能出现失败的情况[8]。

2.3 安慰组与试验组、空白组(基线)差异性比较分析

如表2所示,我们将所纳入的全部205篇文献进行统计,从试验组与安慰组差异性的深度上分析,得到安慰组与试验组疗效有差异的篇数比例分别为手针61篇(67.8%),电针42篇(84%),干针7篇(63.6%),经皮穴位电刺激16篇(100%),耳针21篇(84%),穴位按压9篇(77%),总体差异率为76.6%,一方面说明针灸的有效性广泛存在,另一方面说明常用的安慰对照可以有效证明针刺的特异性;从试验组与安慰组差异性的广度上分析,使用频率较多且安慰组与试验组差异显著的安慰针设计包括手针组选用A(不透皮＋同穴＋相同手法)和B(相同深度＋非经非穴＋相同手法);电针组主要为A(浅刺＋非经非穴＋无电流)或B(相同深度＋同穴＋无电流);穴位按压及耳穴疗法以异经穴/非经非穴＋相同手法为主;干针疗法主要为B(浅刺/相同深度＋非扳机点＋相同手法),经皮穴位电刺激主要为A(相同深度＋同穴＋无电流)。

同时通过对安慰组与空白组(基线)比较有差异的篇数比例,手针11篇(12.2%)、电针4篇(8%)、干针3篇(37.5%)、经皮穴位电刺激1篇(6.25%)、耳针1篇(4%)、穴位按压1篇(7.7%),说明对于手针、电针、耳针、干针、穴位按压等容易产生刺激性疼痛的干预措施,尤其是以镇痛为主要治疗目的的干针疗法,在对照空白组(基线)数据时可能产生差异性结果,说明针灸的安慰剂效应可能存在于针灸镇痛过程中。安慰组与空白组(基线)有差异的原因可能与安慰针本身具有针刺效应有关,不能否认任何一种安慰针只有纯粹的安慰剂效应,安慰剂效应本身也会造成生理变化,也会反映在主观指标如疼痛量表或其他生活量表中,或是对某些特殊疾病(如痛症、焦虑状态等)产生针刺效应。

表2 常用安慰针设计及设盲可信度、试验结果比较

注: SB/PSD即Streitberge/Park sham device

3 讨论

通过对205篇文章统计结果的分析,我们得到19种常见安慰组设计方案(表2),安慰组与试验组疗效具有明显差异性占76.6%,说明针灸特异性治疗作用仍然广泛存在;但仍有9.3%的试验显示安慰组与空白组(基线)的结果有差异,尤其是与镇痛相关的干针疗法,安慰组与空白组(基线)差异更明显(37.5%),提示我们现阶段安慰组设计仍然会有针刺特异性作用的产生。

根据表2所示,可以总结出产生针感但又无特异性疗效是安慰针设计的主要目的。我们发现在针刺深度上以不透皮或浅刺为主,尤其手针、电针及干针主要选择不透皮方案;在选穴上,手针、电针、穴位按压选用非经非穴的比例较高,而干针疗法主要选择同穴,耳针疗法选用异经穴,一方面方便设盲,采用试验组穴位附近的施术点以造成针刺同穴的假象,一方面从穴位特异性出发,选择非特异性穴位减少了特异性针刺作用的产生。在手法或电流使用情况上,手针、电针及TENS常用的是无手法或无电流设计,穴位按压或耳穴疗法主要为相同按压力度,干针疗法为相同手法设计。试验结果显示使用无手法/无电流为主要针刺设计方法,产生一定的触皮感不仅可以让患者意识到针刺发生[10],又可以避免产生大量的针刺特异性疗效;但除了常见的手针及电针,其他疗法如耳穴或穴位按压在手法上只有使患者有按压感才能避免设盲失败;而干针疗法在不透皮基础上使用相同手法,让患者误认为接受治疗,方便设盲成功,其中有些研究者在使用手法的同时暗示患者感受得气感[11]。

从安慰组与试验组、空白组(基线)结果的比较中,多数试验显示安慰组与试验组结果具有差异性,说明确实存在针刺特异性大于安慰剂效应的结论,但少数文献因设计方案不恰当,如手针D、E方案均使用同穴,干针组B方案使用相同扳机点,虽然设盲成功率高,但产生部分特异性结果影响了针刺特异性的评价。评价安慰剂效应的大小主要从安慰组与空白组(基线)数据差异性的比较得来,多数结果显示安慰组与空白组(基线)无明显差异,仅有少数设计方案因为患者心理作用(安慰剂效应)及可能存在的针刺特异性而出现阳性结果[12-13]。显示阳性结果的观察指标主要来源于与心理因素相关的常见生理、主观指标,如心率、血压、疼痛、生活质量等,而评价特异性指标的文献通常为阴性结果,因此可以看出造成安慰组结果为阳性的因素主要与心理作用有关。因此需要研究者关注与患者的言语及行为暗示,尽可能减少心理作用产生的生理变化。而有些疾病如疼痛、焦虑等,对安慰针的敏感性较强,很容易出现安慰针起效的情况。尤其在干针疗法中,镇痛机理部分源于心理镇痛,设盲成功的情况下更容易产生心理安慰。

针灸不同于常见药物治疗,其本身存在物理刺激,并容易产生非特异性的治疗作用,例如医患沟通或是患者自身心理活动产生的心理变化,因此不仅是针刺本身,作为对照的安慰组也会影响针刺疗效的评价。因此通过对本次研究结果的分析,我们希望从多方面来探讨现阶段安慰针设计存在的问题及对未来安慰对照设计提供帮助。

3.1 选穴

Zhou P等[14]对经穴与非经非穴在4种不同深度的针刺条件下的感觉进行统计,发现两组针刺点的针感无明显区别,在经穴中肢体穴位要比腹部穴位的刺痛感更明显,在Wong EL等[15]的研究中发现,针刺手上的穴位比下肢的穴位更容易引起受试者的关注,因此手上针刺点设盲成功的概率明显小于下肢针刺点概率。基于人体周围神经分布可能影响针刺的敏感性,除了考虑安慰组选穴对疾病有无治疗作用外,针刺点的敏感度也是研究者需要考虑的问题。

3.2 针感和针刺深度

得气感是伴随刺痛出现的第二种痛感[16],先前研究人员对得气感的认识是包括尖锐痛、钝痛及不同深度神经纤维参与所产生的综合感觉。C类、Ad、Ab类纤维分别与得气感的钝痛、麻木、刺痛产生有关[17],表示得气感与针刺时疼痛感同时出现。Park JE等[18]在研究多篇文章中得到针感的种类与针刺深度密切相关,在浅刺时,患者对针感的形容更多是明显的刺痛,深刺情况下提到更多的是酸胀感及沉紧感[19]。从古典经络理论的皮部疗法来说,经脉所过之“皮肤”也是中医的重要治疗部分,认为皮部是经脉与络脉分布之处,同时也是疾病的反应、治疗部位,但现阶段使用不透皮安慰针的原因主要是与深刺相比,安慰针可能产生较少的特异性作用,因此如何解释不透皮的针刺效应还需深入研究。另外有研究者还发现在语言暗示时,得气感也可以在没有触皮的情况下产生[20],因为语言暗示及自身的针刺经验对患者心理的调节有很大影响[11],往往患者接触到手法和言语提示就容易在心理上产生安慰剂效应,同时也会在生理上如心率、血压受到影响。因此针刺深度是影响安慰针使用的重要因素,直接影响针感和特异性针效的发挥,需要我们在以后的研究中进一步探讨。

3.3 客观环境

除了常见的可视化安慰针设计,Lee J等[21]为分离语言提示下的注意力与实际治疗过程产生的针刺感觉对机体干预的影响,试验组使用一种可见的幻影针灸手法(a visual manipulation dubbed phantom acupuncture),这种方法在“针刺”时不会产生躯体触感,仅仅是利用投影技术来模仿针刺图像,对照组使用语音提示功能,分别观察患者大脑交感神经与副交感神经激活情况,发现幻影针刺激活交感神经,而对语音提示产生针灸的信任促进了副交感神经的兴奋与交感神经的抑制,说明视觉与听觉等环境因素同样对安慰剂效应的发挥产生促进作用。试验环境也是提供针刺客观疗效的重要因素,在西方很多试验中,医患交流因不能泄露试验细节而被限制,或是患者单独接受治疗以减少与其他患者的沟通,但在传统中医环境下针刺治疗过程中很难实现无沟通的情况。

3.4 安慰针镇痛的评价方法

Benedetti F等[22]发现,针刺与安慰针可能存在相重叠的镇痛机制,均与内源性阿片肽和缩胆囊素(CCK)相关,而且健康人或是被人为制造疼痛模型的受试者安慰针镇痛能力明显少于临床疼痛患者[23]。Kong J等[24]基于对期待与安慰针镇痛关系的研究发现,高期待心理的安慰针组在镇痛过程中,前额回区域的活动较高期待针刺组的强烈,表明期待与安慰针镇痛密切相关,如果仅凭量表及客观指标判断安慰组镇痛的有效性只能过于片面。我们对安慰组患者的期待心理若没有进行干预,或通过直观表现安慰针镇痛与针刺镇痛时脑功能活动情况,启示我们在评价针灸镇痛的有效性时,采用安慰针作为对照设计来否定针刺镇痛的疗效,并不客观。

3.5 文化差异造成安慰针设计理念不同

在文化差异上,传统理论认为“经脉所过,主治所及”,但部分西方研究者认为并未有客观依据证明穴位与非穴位明显的特异性差别,又如在使用假针具时,针尖浅刺或是触皮也会产生镇痛物质(腺苷等),根据各国临床针灸针应用差别,对于中国来说针刺一定深度才可达到“得气”,但日本常用针具通常为浅刺,这并不能说明日本针就不具有特异性作用[25]。

3.6 本文不足

虽然对常用的安慰组设计方案进行总结,但样本量少,年限较短,未对多数文献的文献质量进行专业评估,影响对所有设计方案的最终分析结果,还有一些常见的评价安慰针的问题未被涉及,例如安慰针的时效性是否存在、安慰针与针刺作用原理有哪些不同等,希望在以后的研究中有所阐述。

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Establishment of Common Placebo Groups in Randomized Controlled Trials of Acupuncture

1,2,1,2.

1.300193,; 2.300193,

Many researchers now suspect that the therapeutic effect of acupuncture is equal to that of placebo. Therefore, we hope to find objective and nonspecific placebo group designs in acupuncture RCTs to provide help for clinical trial designs, which can prove that the specific therapeutic effect of acupuncture is different from that of placebo.PubMed, ScienceDirect, Medline and Web of Scienc were searched for recent 5 years’ literature about randomized controlled trials of clinical acupuncture. Two hundred and five articles were sifted out according to strict inclusion and exclusion criteria. The placebo group design, the blind method and the difference in the result between the placebo group and the experiment or blank (baseline) group were extracted in every article to summarize common placebo group designs.To summarize according to different types of acupuncture, there were 19 kinds of common placebo group designs with a higher success rate of blinding. The literature with a significant difference in the therapeutic effect between the placebo and experiment groups accounted for 76.6%. The literature with a significant difference between the placebo and blank (baseline) groups accounted for 9.6%.Placebo acupuncture designs often used at present can prove the existence of acupuncture specificity, but placebo acupuncture can also produce some effect of acupuncture.

Acupuncture therapy; Randomized controlled trial; Placebo acupuncture; Acupuncture specificity

R2-03

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2018.04.0480

1005-0957(2018)04-0480-08

国家中医药管理局国家中医临床研究基地业务建设科研专项课题(JDZX2015018)

宋裕如(1993—),女,2015级硕士生

高旸(1959—),女,主任医师,Email:drgaoyang@yeah.net

2017-08-20