早产儿呼吸暂停的药物干预与管理

龙小红，龙文香，周福根

（江西省吉安市妇幼保健院，江西 吉安 343000）

早产儿呼吸暂停（AOP）指早产儿呼吸停止时间超过20 s，或不足20 s但氧饱和度下降至85%及以下持续超4 s伴或不伴心率低于100次/min超4 s[1-2]，常见的临床表现为皮肤苍白或紫绀、肌张力下降、心动过缓[3]。若呼吸暂停反复发作，会直接导致脑部缺氧出现不可逆的脑损伤，影响预后效果，严重时危及生命。呼吸暂停的发生与胎龄、出生体质量、遗传因素[4]、麻醉性药物[5]等相关，胎龄越短、出生体质量越低的新生儿呼吸暂停的发生率越高，胎龄26～27周的早产儿AOP的发生率为78%，出生体质量＜1 000 g的新生儿AOP的发生率为84%[6]。目前针对AOP的治疗方式较多，通过体位干预、温度干预、供氧、触觉刺激、嗅觉刺激等来预防AOP的发生，通过咖啡因、茶碱、辅助通气来进行治疗。现重点就AOP的药物干预及临床管理进行探讨。

1 早产儿呼吸暂停的病因

新生儿在母体时的调节呼吸的反射就已发育成熟，能够根据体内的CO2的浓度来自我呼吸的频率、深度，但早产儿对CO2的浓度的敏感度较弱，对高碳酸血症的反应多为延长呼气时间，而非加快呼吸频率来增加潮气量，导致每分钟通气量下降，产生AOP[7]，临床呼吸暂停主要分为原发性及继发性，具体如下。

1.1 原发性呼吸暂停 新生儿呼吸中枢需至矫正胎龄43～44周时才发育成熟[8]，早产儿的呼吸中枢发育不全，容易出现通气调控障碍发生呼吸暂停。

1.2 继发性呼吸暂停 多由各种疾病并发导致，如呼吸系统疾病、消化系统疾病、血液系统疾病、心血管系统疾病、感染、创伤等，足月儿较早产儿更为多见。

2 早产儿呼吸暂停的药物治疗

AOP的临床用药多为甲基黄嘌呤类药物，多沙普仑和纳洛酮也有使用，除却这类药物用于呼吸暂停的治疗外，若为继发性呼吸暂停，还需要积极对症用药治疗原发病，如抗反流药物、芳香药物等。

2.1 甲基黄嘌呤类药物 于1973年出现了甲基黄嘌呤治疗早产儿呼吸暂停的首例报告[9]，是目前AOP的主要用药，作用于呼吸中枢，增强其对CO2的敏感度，解除呼吸抑制，增加分钟通气量，包括咖啡因、氨茶碱、茶碱。

2.1.1 咖啡因 于1999年被美国FDA批准用于28～33周AOP的短期应用[10]，在我国的临床研究应用近年来逐渐增多，能够有效刺激呼吸中枢与中枢神经系统。目前临床使用的多为枸缘酸咖啡因，咖啡因有效成分含量在50%左右，血浆半衰期为100 h，1天静脉滴注给药1次即可，口服给药的有效利用率较高，治疗血药浓度为5～10μg/ml，给药半小时可达有效血药浓度5～20μg/ml[11]，超过50mg/kg时会出现毒性反应，主要表现为降低脑部及肠系膜的血液流速。

2.1.2 氨茶碱 为我国近年来AOP的一线用药，这可能与枸缘酸咖啡因在2013年才在我国上市有关。与咖啡因相较，氨茶碱的不良发反应发生率较高[12]，其血浆半衰期为30 h，静注给药，首次给药量控制在5～7mg/kg，一般12 h给药一次，间断给药量为1.5～2mg/kg，血药浓度一般控制在7～12μg/ml。其常见的不良反应有：心率加快、易激惹、喂养不耐受、脱水、降低脑血流等，血药浓度过高易导致患儿抽搐。

2.1.3 茶碱 其浓度为氨茶碱的1.3倍左右，其口服给药的利用率在80%左右，因而其口服给药量与静注氨茶碱给药量相同。但其有效浓度与毒性浓度接近，因而不良反应的发生率较高，对消化系统、泌尿系统都有影响，在临床诊疗中较少使用。

2.2 多沙普伦与甲基黄嘌呤类作用相似，需要较大剂量才能对呼吸中枢产生影响，从而增加潮气量及分钟通气量，也因此不良反应较多，对消化系统、心血管系统等均有影响，且易致使患儿哭闹烦躁，神经系统的预后效果也欠佳，多沙普伦注射液中含有苯甲乙醇易引起代谢性酸中毒及Q-T间期延长[13]，因此临床就多沙普伦的使用仍存在许多争议。

2.3 纳洛酮属阿片类受体拮抗剂，在我国较多将其用于早产儿呼吸暂停的管理。呼吸暂停导致脑组织缺氧，会促进机体释放内源性阿片类物质，而纳洛酮能够拮抗阻断β内啡肽对呼吸循环系统的抑制作用，临床用于母体分娩前用过麻醉剂导致的新生儿呼吸暂停，在我国氨茶碱使用效果不佳时也会考虑用纳洛酮静脉滴注给药治疗呼吸暂停，但其对AOP的预防没有效果，因为有研究显示，AOP会致使患儿体内β内啡肽水平升高，但用纳洛酮治疗前后β内啡肽的水平比较差异无统计学意义[14]。

3 早产儿呼吸暂停的管理

3.1 体位干预 早产儿采用俯卧位能够减少AOP的发生，呼吸时胸腹的运动协调性较好，同时能够有效降低胃食管反流的发生，促进胃肠蠕动，利于食物的消化吸收。国外一些文献也显示，帮助患者采取俯卧位，能够增强胸腹呼吸运动的协调性，稳定胸壁，从而降低AOP的发生[15]。

3.2 环境干预 保持暖箱的温度恒定，尽量较少波动以免刺激AOP的发生，温度过低会减慢血液流速及机体代谢能力，但过高会引起呼吸频率异常。研究发现，略低于中性体温的暖箱温度能够较少AOP的发生[16]。

3.3 保持气道通畅、供氧 AOP的发生也与上呼吸道受阻有关，鼻胃管会增加50%的上气道阻力[17]，因此在临床诊疗中鼻胃管较少使用，多采用口胃管来减少上呼吸道阻力。采用小儿空氧混合仪供氧，能够降低AOP发生时脑组织及器官因缺氧导致的不可逆损伤。

3.4 感觉刺激 如弹足底、芳香药物刺激嗅觉，能够增加机体对外界刺激而做出的兴奋反应，缓解AOP。

3.5 抗反流药物 一些较新的研究不支持胃食管反流导致AOP的说法，因新生儿胃食管反流极为普遍，有文献显示，有4.5%的AOP与胃食管反流有关[18]，若患儿因呕吐、溢奶等胃食管返流症，导致吸入、口唇发绀时，要利用抗反流药物来预防AOP的发生。

3.6 日常监护 胎龄较小，出生体质量较低的早产儿发生AOP的可能性较高，需要利用心电监护、脉搏氧饱和度监护设备来实时监测患者体征。

4 讨论

早产儿呼吸暂停发病率较高，且与胎龄及出生体质量呈反比，会导致早产儿因有效呼吸不足，缺氧致使低氧血症，最终对脑部造成损伤，严重时发生猝死，其治疗的关键在于严密监测及早期干预，才能提高早产儿的存活率及神经系统发育的预后效果。

临床AOP的治疗主要采用药物干预，甲基黄嘌呤类是AOP主要用药，通过刺激呼吸中枢、舒张平滑肌来增强机体对CO2的敏感度、扩张支气管，增加通气量，缓解AOP症状。同时能够拮抗肾上腺素的分泌与作用，帮助患儿保持呼吸平稳、血流稳定。有研究显示[19]，枸缘酸咖啡因与氨茶碱相比，前者对呼吸中枢的刺激作用更显著，且显效快，临床不良反应较少，半衰期较长，且能够有效治疗并预防AOP的一些临床症状，每日给药量＜50mg/L为安全剂量，但一般给药量在5～25mg/L即可达到有效血药浓度，相较于茶碱类的接近重度浓度的有效血药浓度5～15mg/L，咖啡因更为安全。国外AOP的治疗用药已逐渐用枸缘酸咖啡因来取代氨茶碱[20-21]。在AOP的日常诊疗与管理中，要重视联合治疗，在药物干预的基础上，配合其它治疗及管理方式，从而有效预防及治疗AOP，提高预后效果。

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