维生素D免疫调节作用与抗菌肽作用的研究进展

纪永佳，陈彦香

（1.宁夏医科大学，宁夏 银川 750004；2.银川市第一人民医院，宁夏 银川 750001）

1 维生素D的免疫调节作用

1.1 维生素D与维生素D受体维生素D是机体必需的一种营养素,其自身不能合成，从膳食中获得的维生素D也非常有限，绝大部分需要通过日光照射或外源性的补充而获得。维生素D的活性形式1，25-（OH）2-VitD3，需要经过在肝脏及肾脏羟化酶的两次羟化作用转化而成[1]。维生素D主要是通过与靶器官上维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）结合并形成激素-受体复合物，然后再与细胞核的VitminD反应元件相结合，激活或抑制含有维生素D反应元件的基因，从而达到发挥其生物学效应[2-3]。研究发现VDR可在多种不同组织细胞中表达[3]。多种研究发现维生素D具有非常广泛的、重要的生理功能，除了经典的调节体内钙磷代谢作用外，它还会影响免疫系统、生殖系统、神经系统、内分泌系统及上皮、毛发的生长等。有实验证实VDR基因剔除鼠纯合子表型与遗传性低钙血症性抗维生素D佝偻病临床表现高度相似，不仅有低骨密度、高甲状旁腺素血症、低钙血症、低磷血症、1，25-（OH）2-D3显著升高、24，25-（OH）2-D3显著降低，并且出现免疫异常、肿瘤、高血压及脱毛等[4]。因此维生素D也常常被认为是一种激素[1]。

1.2 维生素D的免疫调节作用 维生素D除经典的调节钙磷代谢作用之外，随着研究进展发现其在免疫系统中的作用逐渐受到重视。研究表明，绝大多数的免疫细胞上都存在维生素D受体，维生素D与免疫细胞上的维生素D受体结合，通过调节各种免疫细胞的生长、分化和增殖，影响细胞因子和抗微生物肽的分泌，从而对固有免疫和适应性免疫进行调节。

固有免疫细胞都包括自然杀伤细胞、细胞毒T淋巴细胞、单核细胞/巨噬细胞、树突状细胞等。其中单核细胞/巨噬细胞是其非常重要的组成部分。维生素D参与介导单核细胞分化并成熟为巨噬细胞，刺激巨噬细胞产生免疫抑制剂前列腺素E，下调粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的表达，并抑制巨噬细胞分泌炎症细胞因子和趋化因子[5]。Love等发现用1，25-（OH）2-D3处理刺激巨噬细胞后，可诱导巨噬细胞产生抗菌肽[6]。Sul tan等用维生素D刺激鼻窦上皮细胞后，抗菌肽表达增加了8倍[7]。Tol l样受体是免疫细胞表面应答的一种模式识别受体，包括了11个家族成员。其中Tol l样受体2及Tol l样受体4主要表达于巨噬细胞表面。Ojaimi等研究显示，维生素D缺乏的患者，在给予补充维生素D后，会出现Tol l样受体2表达增加，肿瘤坏死因子及白细胞介素-6表达下降，反之，当维生素D水平降低至原来的水平后，Tol l样受体2的表达也下降至原有水平，肿瘤坏死因子及白细胞介素-6表达会增加[8]。因此推断维生素D可促进Tol l样受体2的表达，并影响炎性因子的分泌，从而调节机体的固有免疫。

树突状细胞（DC）是目前研究发现的体内功能最强大的专职抗原递呈细胞（APC），它能高效地摄取、加工处理和递呈抗原。DC在适应性T细胞免疫应答中起着重要作用。有研究显示局部合成的1，25-（OH）2-D3作用于未成熟树突状细胞表达的维生素D受体，抑制其成熟，并且防止过度的刺激T细胞反应，从而保证初始T细胞反应和正常的适应性反应[9]。

1.3 维生素D与感染性疾病维生素D通过对固有免疫和适应性免疫的调节，对感染性疾病产生影响。许多有关成人的研究表明，维生素D缺乏与感染风险增加和感染加重有关。在儿童肺炎患者研究发现，与轻型社区获得性肺炎患者相比，重症社区获得性肺炎患者维生素D水平明显降低，维生素D水平降低为重症社区获得性肺炎的危险因素[10]。另有研究发现低维生素D水平的新生儿比正常新生儿患急性下呼吸道感染的风险性要高[11]。有学者研究发现，脐带血25-（OH）-D的高低与新生儿呼吸道感染性疾病呈明显的负相关[12]。予以新生儿补充维生素D治疗后观察，细胞中抗菌肽CAP-18的表达水平显著得到提高，从而增强了机体的免疫能力[13]。也有研究表明，维生素D水平低的新生儿更容易发生宫内感染，故提高新生儿维生素D水平有望降低宫内感染的发生率[14]。由于有关维生素D补充的必要性和维生素D补充推荐剂量在全球尚未达成统一的方案，也缺乏多中心大样本以及不同年龄层次的研究方案，故针对临床上感染患者如何补充维生素D，其剂量多少，以及补充以后与感染恢复的关系，需要严谨的随机、对照试验设计以及进一步研究。

2 抗菌肽的免疫调节作用

2.1 抗菌肽概述抗微生物肽（简称抗菌肽）是机体抵御病原微生物侵袭过程中产生的一类具有抗微生物活性的小分子多肽，在机体固有免疫和获得性免疫中起着非常重要的作用。抗菌肽已证实具有广谱的抗菌活性，还能有效地抑制和杀灭某些病毒、真菌、肿瘤细胞和寄生虫[15]。1981年Boman和他的同事们研究得出了P9A和P9B这两种抗菌物质的氨基酸序列，并将其命名为cecropin A和cecropin B，这是人类历史上发现的第一种抗菌肽[16]。在此之后，科学家们逐渐在哺乳类（包括人体内）、两栖类、爬行类、鱼类、昆虫类、鸟类动物以及植物等生物体内均发现存在有抗菌肽。目前发现不同来源的抗菌肽共有约1 500多种。哺乳动物表达的防御素超过100种，来源于不同的细胞或组织，如巨噬细胞、中性粒细胞、上皮细胞、脂肪颗粒、生殖系统等[17]。研究发现抗菌肽具有光谱的抗菌作用、抗病毒作用及免疫调节作用。抗菌作用方面，其不但有抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌作用，又有抗真菌和寄生虫的作用。其抗细菌作用与传统抗生素的抗菌作用机制不同，抗菌肽对正常的细胞无毒害作用，且对机体不产生毒副作用，具有无残留等特点。

2.2 抗菌肽的免疫调节作用 体外实验研究显示抗菌肽对固有免疫和适应性免疫、以及对免疫细胞聚集、活化及其炎症因子相关基因的表达具有显著调节作用。抗菌肽具有免疫趋化作用，能够直接或间接充当中性粒细胞、单核细胞、肥大细胞和T辅助细胞的趋化因子，使这些细胞大量且迅速地聚集到感染部位，从而发挥抗感染免疫作用[18]。人体内的抗菌肽LL-37可与细胞受体FPRL-1结合，诱导细胞信号的产生和钙离子流动，从而趋化单核细胞、中性粒细胞和T淋巴细胞[19]。抗菌肽还可以通过影响基因转录，调节巨噬细胞和树突状细胞，借此调节宿主细胞因子的产生，以及B细胞、T细胞的抗原特异性免疫应答[20]。另有研究显示，不同来源的抗菌肽如人α-防御素、HNP-1、HNP-2、β-防御素、人Cathel icidin家族抗菌肽LL-37、猪Cathelicidin家族抗菌肽PR-39均可趋化未成熟的DC细胞和记忆性T细胞，从而提高了宿主获得性免疫的发生[21-22]。人α-防御素在炎症反应中可以趋化中性粒细胞和单核细胞在病变部位聚集，活化肥大细胞并抑制补体激活[23-24]。此外还可以激活巨噬细胞、树突细胞等抗原呈递细胞，启动适应性免疫系统。此外，防御素可以作用于Tol l受体4调节NK-KB信号转导过程，调控炎症介质表达，在抗感染免疫中发挥了重要作用。

3 维生素D与抗菌肽的免疫作用

维生素D作为一种特殊免疫调节剂，在抗菌肽的固有免疫调节中发挥着重要作用。维生素D是通过Tol l样受体来识别病原体，刺激并释放抗菌肽，启动天然免疫反应。近年来人们发现维生素D的补充会增加内源性抗菌肽的活性。足量的25-（OH）-D是活化抗菌肽表达，增强巨噬细胞功能和固有免疫的必要条件[25]。有学者对近2 000例成年患上呼吸道感染患者的维生素D及抗菌肽水平进行研究，结果表明25羟维生素D3的缺乏可能是上呼吸道反复感染患者抗菌肽LL-37表达下调的重要原因[26]。另外有学者进行了一项单中心随机安慰剂对照的临床试验，比较了维生素D3与安慰剂对脓毒症患者维生素D和抗菌肽LL-37水平变化的影响。结果发现大剂量维生素D3可快速安全地提高严重脓毒症或脓毒性休克患者的25羟基维生素D总体水平和生物利用度。25羟基维生素D生物利用度的变化与循环水平的抗菌肽LL-37增加呈正相关[27]。因此可以得出维生素D可直接诱导抗菌肽表达或间接影响抗菌肽的免疫作用，当维生素D缺乏或者不足时，会显著降低抗菌肽的表达，从而影响机体固有免疫和宿主防御感染的能力。

4 结语

近年来，有关维生素D作用的研究是热点话题，其在不同的疾病中扮演着不同的角色。维生素D研究显示在人群中普遍缺乏，尤其在重症感染患者中缺乏尤为突出。随着对维生素D的深入研究发现，其对免疫系统的作用日益受到大家的重视。VitD通过调节免疫细胞的增殖、分化，影响细胞因子的表达等机制来调节固有免疫和适应性免疫，并且参与机体的免疫调控作用。抗菌肽是由生物体免疫防御系统所产生，是对抗外源性病原体致病作用的防御性多肽活性物质，是生物体非特异性免疫的重要组成部分。维生素D可通过Tol l样受体识别病原并刺激抗菌肽的释放，启动机体固有免疫反应。维生素D通过促进抗菌肽的表达，影响细胞因子的分泌等来调节固有免疫和适应性免疫。在机体感染过程中，参与防御。维生素D的缺乏可导致危重患者感染风险增加。

综上所述，抗菌肽在维生素D的协同作用下可发挥更加强大的的免疫作用，这为各种感染性疾病的治疗的带来不同的思路。然而，有关维生素D在感染患者、不同年龄层次中的补充时间及剂量，外源性抗菌肽应用于感染性疾病的治疗都有待于进一步研究和探讨。

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