急性痛风的免疫学发病机制研究进展

原菁蔓 高惠英

（1.山西医科大学第二临床医学院，山西太原 030001；2.山西医科大学第二医院风湿免疫科，山西太原 030001）

痛风为“王者之病”或“病中之王”，早在公元前460—370年希波克拉底就有记载，近年来其发病更为广泛和频繁，研究其发病机制并对痛风急性发作的预防刻不容缓。

目前，高尿酸血症被认为是痛风发作的主要诱因，根据2017年扬泰共识，我国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科共识专家组将高尿酸血症定义为男性或女性血清尿酸水平高于420μmol/L（7mg/dl）[1]。过去认为，持续的高尿酸血症增加单钠尿酸盐结晶（Monosodium urate，MSU）形成的风险，而尿酸盐结晶的形成与沉积是痛风发作的关键环节，它是痛风炎性介质产生的始动因素，从而导致痛风性关节炎及痛风石形成。

然而，有研究通过随访223例无症状高尿酸血症5年后，发现其中仅18.83%最终发展为痛风；同样地，血尿酸正常的患者并不能排除痛风的诊断，可见痛风的发病机制复杂多样，并非尿酸盐结晶形成的单一因素可解释。那么，痛风的发生、发展与哪些因素有关呢？本文对急性痛风的最新免疫学发病机制研究进展进行综述。

痛风急性发作离不开免疫细胞的参与，组织中参与的炎性反应细胞主要包括T淋巴细胞、巨噬细胞、B淋巴细胞、嗜中性粒细胞和浆细胞等。参与炎性反应的免疫分子包括NOD样受体家族、NLRP3炎症小体、Toll样受体及各种细胞因子；此外，硫酸软骨素及关节滑液中蛋白也介导急性痛风的发生。

1 免疫细胞在痛风急性发作中的作用

1.1 T淋巴细胞

外周血CD4+T细胞亚群可分化为辅助性T细胞（helper T cell，Th）1，Th2，Th17及调节性 T 细胞（regulatory T，Treg cells），其中Th17和Treg细胞被认为与许多自身免疫性疾病发病均有相关。例如，在类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）患者中，有研究表明Th17细胞相对数量升高与RA的发病密切相关，也有研究表明外周血Treg细胞减少会增加RA的发病风险。不仅如此，研究认为这些细胞与痛风的发病也密切相关。2016年杨虹等人比较这痛风及健康人外周血Th17和调节性T细胞的比例，发现急性期痛风患者外周血中Th17细胞增多且伴随调节性T细胞减少，表明Th17细胞/调节性T细胞比例失衡在痛风急性发作过程中具有重要的作用[2]。然而有实验表明，IL-17在急性痛风期及痛风间歇期较无关节炎的对照组降低，因此，Th17细胞和IL-17在痛风的炎症过程中所起到的作用还有待进一步研究[3]。

1.2 中性粒细胞

中性粒细胞是白细胞中数量最多的一种，具有很强的驱化及吞噬作用，对病原体进行杀伤和清除。在痛风急性发生过程中，尿酸盐结晶也可以激活局部免疫细胞中的免疫球蛋白，从而导致中性粒细胞的快速聚集，此时同时伴随着痛风急性发作期间剧痛的临床表现。MSU刺激中性粒细胞形成一种特殊的结构，称为中性粒细胞胞外杀菌网络（neutrophil extracellular traps，NETs）。它是由组蛋白、颗粒蛋白和解聚的DNA构成的三维网状结构。研究表明，NETs可捕获并局限中性粒细胞释放的炎性因子，快速减弱炎性反应。这也许可以解释急性痛风性关节炎可自发迅速缓解的临床表现。

1.3 单核细胞/巨噬细胞

趋化因子是具有吸引白细胞移行到感染部位的一些低分子量的蛋白质，血清单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）为其中一种。近来有研究发现，在血清尿酸水平升高的患者中，血清单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和CD14+单核细胞与正常对照组相比升高，这些结果也发现于痛风间歇期、无症状高尿酸血症、急性和慢性痛风病史的患者中。它表明，血清尿酸升高可能在全身炎症反应中起到了一定的作用。还有研究表明，高尿酸血症患者（伴有或不伴有痛风）血清趋化因子CCL2水平升高导致循环中CD14 +单核细胞增多，表明血清尿酸在调节单核细胞运输和功能中扮演者重要的作用，并且可能在痛风急性发作中尤为重要。巨噬细胞迁移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）是一类具有独特结构的多效免疫调节细胞因子，是单核细胞/巨噬细胞上游的活化因子，对IL-1b的产生起到至关重要的作用，对痛风急性发作也产生了重要的影响。

1.4 B淋巴细胞/浆细胞

有研究发现痛风急性发作患者的血清GLOB明显高于高尿酸血症和健康受试免疫球蛋白者，表明B淋巴细胞在痛风急性发作期被激活，产生GLOB介导疾病进程，提示适应性免疫也参与了痛风急性发作的过程，并且可能是其发病机制之一。

2 免疫分子在痛风急性发作中的作用

MSU与巨噬细胞相互作用激活NOD样受体家族（NODlike receptor family），NLRP3（NACHT，LRR and PYD domains-containing protein 3）炎症小体，进而产生一系列炎症因子，如白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子（TNF）-α等；而有研究表明，仅暴露于MSU晶体的单核细胞/巨噬细胞诱导IL-8的释放，而不诱导IL-1β的释放。IL-1β的产生需要同时存在来自患有炎性关节炎患者的滑膜和MSU晶体，非炎性关节炎（例如骨关节炎）患者的滑膜，不影响IL-1β的产生。

趋化因子是由小分子的细胞因子样蛋白构成的超家族，CXC趋化因子是这个家族中的重要成员，其在炎症反应以及损伤修复中发挥重要作用。IL-8是嗜中性粒细胞趋化性细胞因子，是CXC趋化因子之一。IL-8促进表达特定CXC受体CXCR1和CXCR2的嗜中性粒细胞的聚集和活化。最近已经证明，急性痛风发作时，IL-8在嗜中性粒细胞的聚集过程中扮演者重要的角色。在CXCR2敲除小鼠和抗IL-8抗体治疗的小鼠中发现，MSU晶体诱导的急性炎症嗜中性粒细胞聚集减弱。由此证明，CXC趋化因子同样在急性痛风的发作过程中起着重要的作用。

如 前 所 述，Toll样 受 体（Toll 1ike receptors，TLRs）是固有免疫系统中一类重要的模式识别受体（pattern recogniton receptors，PRRs），产生相应的炎症及免疫应答反应。Toll样受体可介导NLRP3炎症小体的产生，如Toll样受体2以及长链游离脂肪酸、Toll样受体4介导炎性介质及IL-1的产生。MSU被TLR4识别并激活其信号通路，最终诱导IL-1β信使RNA（mRNA）的表达，从而导致机体出现急性炎症反应。

嘌呤受体P2X配体门控离子通道7（purinergic receptor P2X，ligand-gatedion channel 7，P2X7）受体（P2X7R）是对二价阳离子有较强选择性的ATP门控的离子通道，参与细胞信号转导，介导细胞毒性作用，活化并诱导宿主细胞凋亡。P2X7受体和三磷酸腺苷（ATP）受体是IL-1加工和释放的关键因素，ATP激活的P2X7R是NLRP3炎症细胞激活的最有力的刺激之一。因此，P2X7受体信号传导导致IL-1成熟和释放的机制可能参与痛风的发病机制。还有研究表明，P2X7R基因多态性通过改变ATP与P2X7R的结合和P2XR7离子通道功能和孔隙形成而影响IL-1β的成熟和分泌。因此，可以推测，P2X7R的基因多态性引起免疫细胞功能障碍，可能导致痛风的发生。

3 总结

痛风的急性发作受多种免疫因素影响，高尿酸血症与痛风急性发作之间存在免疫桥梁，NOD样受体和TOLL样受体参与晶体诱导的急性炎症，刺激产生NLRP3炎症小体。炎性因子IL-1β、IL-6、TNF-α、C5a、G-CSF、IFN-c、IL-17、IL-37及NETs等均介导痛风的发生发展。痛风的发病机制极其复杂，目前尚不能解释只有小部分高尿酸血症的患者最终发展为痛风的原因；虽然痛风发病率在逐年增加，但降尿酸治疗仍不能完全控制痛风的急性发作，有些痛风急性发作的患者血尿酸水平并不高。免疫反应错综复杂，免疫细胞、免疫分子及内环境之间相互作用，因此，高尿酸血症与痛风发生发展的免疫机制还有待进一步探讨和研究。