肝性脑病的治疗进展

孙楷文，李 骢

(1.大连医科大学 第二临床学院，辽宁 大连116027；2.大连医科大学 病理生理学教研室，辽宁 大连 116044)

肝性脑病(hepatic encephalopathy, HE)是肝功能衰竭或门体分流引起的中枢神经系统神经精神综合征，主要临床表现可以从人格改变、行为异常、扑翼样震颤到出现意识障碍、昏迷。HE是终末期肝硬化最常见的死亡原因。HE的发病机制迄今为止仍不明确，目前有氨中毒学说、假性神经递质学说、血浆氨基酸失衡学说等。治疗方法也针对不同的发病机制有所选择[1]。本文就HE的治疗进展进行综述。

1 药物治疗

目前药物治疗是临床上应用最为广泛，也是最为常用的治疗方式。根据HE的发病机制不同，选择的药物也不同。围绕氨代谢紊乱提出的氨中毒学说仍是主要发病机制，针对该学说的有关研究相对较多，因此减少氨的生成和吸收以及清除氨的药物也相对较多，此类药物也具有很好的效果。除此以外，改善神经系统的药物和中药对治疗HE也有一定的疗效。

1.1 减少氨的生成与吸收和促进氨的清除

胃肠道是氨进入血液循环最主要的门户。肠道中的氨源于肠菌对食物中蛋白质的分解。非离子型氨(NH3)有毒性，且能透过血脑屏障。离子型氨(NH4+)相对无毒，不能透过血脑屏障。正常情况下，肠道内的氨经门静脉入肝，在肝内得以清除。HE患者肝脏清除氨的能力下降甚至消失，故血氨浓度增高，同时氨可通过血脑屏障进入中枢神经系统。此时需要药物来减少氨的生成和吸收以及促进血中氨的清除。

1.1.1 不吸收双糖

不吸收双糖，尤其是乳果糖是目前临床上最常用的治疗HE的一种药物。以乳果糖为例，乳果糖不被肠道吸收，有很好的通便效果。这种通便效果可以酸化肠道，促使氨转化为NH4+；乳果糖也会破坏产尿素酶的细菌所在的环境，进而减少氨的形成和吸收[2]。乳果糖可以对于出血性肝硬化所导致的HE有一定的预防作用[3]，对于轻微肝性脑病(minimal hepatic encephalopathy, MHE)也有一定的疗效。有研究表明，乳果糖在治疗儿童的肝外门静脉阻塞所导致的MHE有很好的疗效[4]。在MHE早期，乳果糖还可以减少细菌DNA的易位来提高患者的认知功能[5]。乳果糖在和其他药物，比如利福昔明、白蛋白、聚乙二醇等联用时治疗效果要好于单独使用乳果糖[6-8]。不过，乳果糖不良反应相对较多，有些患者对于乳果糖不耐受，易发生腹痛、恶心、呕吐等不良反应，严重者可发生电解质紊乱。对于这类患者，应考虑使用其它易于耐受的药物。

1.1.2 非吸收抗生素

口服非吸收抗生素能够有效地抑制肠道产氨细菌的生长，减少氨的生成和吸收，进而治疗HE，有很好的效果。但是一部分抗生素，如甲硝唑和新霉素会产生不良反应。利福昔明作为口服抗生素的一种，肠道几乎不吸收，具有很高的耐受性和安全性，不良反应也很少见，且引起耐药性的风险很低，近年来在治疗HE上有了很高的地位，尤其是适用于不能耐受乳果糖的病人[8-9]。此外，利福昔明可以明显降低HE的复发率，同时也有助于降低肝硬化其他并发症的风险。在治疗MHE上也有一定的疗效[9-10]。

1.1.3 微生态制剂

微生态制剂可以纠正肠道菌群失调，抑制尿素酶细菌及腐败菌的生长活性，有些微生态制剂还可以酸化肠道，减少血氨及其他内毒素的吸收，增加肝脏对氨及其他毒素的清除，从而改善肝功能。近年来微生态制剂被应用于治疗HE并取得了一定的疗效[11]。益生菌如乳酸杆菌、双歧杆菌等可以调节肠道微生态，在治疗MHE以及预防显性肝性脑病(overt hepatic encephalopathy, OHE)方面与乳果糖相似，不仅可以降低氨浓度，减少氨的吸收，同时还可减少不良反应,多用于不耐受乳果糖的患者[12]。不同的益生菌的活菌成分不同，作用效果也不同。混合的益生菌制剂可以发挥多种益生菌的优势。VSL#3作为一种混合的益生菌制剂，含有8种不同的益生菌株，临床上多用于治疗溃疡性结肠炎、肠易激综合征和憩室炎。现有研究表明，VSL#3在治疗MHE的效果不逊于乳果糖，通过发挥多种益生菌的优势来建立微生物平衡，防止有害细菌的黏附，同时安全性和耐受性均良好[13]。粪菌移植(fecal microbiota transplant, FMT)肠道菌群在HE的发病中扮演着重要的角色。而FMT是针对肠道菌群的一种治疗方法。在FMT中，通过给予患者健康捐献者的粪便从而改善肠道菌群的失衡。Bajaj等[14]人通过一项随机对照试验研究FMT对于复发性HE患者的作用，与标准治疗相比，发现大多数患者的肠道菌群在使用抗生素预处理后再使用FMT后均恢复正常，症状也有所改善，具有良好的耐受性。使用抗生素预处理主要是为了增强植入效果。不过上述发现有一定的局限性：在FMT前使用抗生素预处理会限制辨别临床改善效果。而且标准治疗组复发HE数据非常高，并且微生物检测和认知评估时间相对较短。关于FMT的效果还需要更多的试验来检验其效果，如果这一方法被证明安全、实用、有效，那么或许就可以成为治疗HE的一种治疗方法。

1.1.4 肠甘露醇

肠甘露醇治疗慢性肝病导致的HE的效果很好很安全，而且耐受性要好于乳果糖。甘露醇进入肠道后增加肠腔内液体成分，刺激肠蠕动，通过引起水样泻来达到有效清洗肠道的作用，减少氨在肠道内的停留时间，从而减少其吸收。与乳果糖类似，甘露醇还可以酸化肠道来减少氨的产生。此外，甘露醇通过肠血管膜来滤过血中有害或有毒物质，降低胞浆内氨的浓度来减少氧化应激带来的神经损害，进而改善HE。不过对于MHE的效果还不得而知，但是在治疗慢性肝病导致的HE是值得推广的[15]。

1.1.5 聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)

PEG是治疗慢性便秘患者，以及肠镜检查前肠道准备常用的泻剂。有研究表明，PEG与乳果糖联用在治疗肝硬化HE的急性发作时的效果优于乳果糖，可减少患者的住院时间，帮助其尽快恢复正常生活。PEG会增加粪便中的氨排泄，但血氨浓度无明显变化。不过PEG可以导致轻微的代谢性酸中毒，进而增加了NH4+浓度，减少了NH3，这可能是其改善症症状的机制。关于PEG的疗效还需要更多的试验来验证，从而使其作为HE患者的一种常规治疗手段[16]。

1.1.6 门冬氨酸鸟氨酸

门冬氨酸鸟氨酸是左旋门冬氨酸、鸟氨酸的混合制剂，是目前应用范围较广的治疗HE的方法,可增强肝脏的排毒功能，修复受损细胞，缓解患者病情，达到延长生存期的目的。鸟氨酸作为尿素循环的底物，可激活尿素合成过程中的关键酶，通过尿素循环与血液中含氨的有毒代谢产物结合，促进尿素合成和含氨的有毒物质的排泄，从而降低血氨浓度以达到解毒作用。左旋门冬氨酸是氨的解毒产物，参与了肝细胞内谷氨酸和核酸的合成，可促进肝细胞的三羧酸循环。加速肝细胞恢复和再生的过程，促进肝细胞摄取、转化和排泄胆红素的能力及对血氨解毒能力的提高，降低转氨酶水平，从而改善肝功能，降低高血氨、促进HE患者意识的恢复[17-18]。

1.1.7 支链氨基酸(branched chain amino acids, BCAA)

在高氨血症中，α-酮戊二酸胺化形成谷氨酰盐，谷氨酰盐在谷氨酰盐合成酶作用下形成谷氨酰胺。肌肉可以储存谷氨酰胺酶，在肝功能较差的患者中发挥降低血氨的作用。这是一种代偿调节。长期可以导致肌肉损耗加剧，进一步降低机体清除血氨的能力，从而导致HE的发生。BCAA在肌肉中处于高代谢状态，故可以肌肉为靶点，通过BCAA，如L-亮氨酸等可补充不断消耗的α-酮戊二酸来减少对肌肉的损耗。也有研究表明BCAA对肌肉蛋白合成有益处，补充BCAA可减轻蛋白合成的抑制、提高肌肉清除血氨的能力，进而对于治疗HE有所帮助。不过关于支链氨基酸的作用还需要更严谨的临床试验来进一步证实[19-20]。

1.2 改善神经系统功能的药物

γ-氨基丁酸(gamma amino-butyric acid, GABA)是脑中主要的抑制性神经递质。HE患者对GABA的清除降低，使血中GABA浓度增高，脑脊液和脑组织中的浓度也越高。GABA作用于大脑中的GABA受体，GABA受体和其他两个受体蛋白即苯二氮卓(benzodiazepine, BZ)受体及巴比妥受体紧密相连，组成GABA/BZ受体复合体。HE患者脑组织中GABA/BZ受体数目会增多，GABA发挥的抑制性作用也就增强。芳香族氨基酸过多也可导致HE的发生。食物中的芳香族氨基酸在HE患者体内中清除减少，会通过血脑屏障进入脑组织中形成假性神经递质。这些假性神经递质会取代正常的神经递质，使兴奋不能正常传递而出现意识障碍和昏迷。目前有以下几种药物可改善神经系统功能，现论述如下。

1.2.1 BCAA

除了以肌肉为靶点来降低血氨浓度外，补充BCAA还可以纠正氨基酸代谢不平衡，通过调整芳香族氨基酸/支链氨基酸(AAA/BCAA)比值，竞争AAA进入血脑屏障，减少假神经递质的形成，从而改善HE患者的临床表现及脑功能，但对血清白蛋白、氮代谢及病死率无明显改善。有研究表明睡前服用支链氨基酸有助于蛋白质的合成。补充BCAA也可以降低肝癌发生的风险，延长肝硬化患者的生存时间，进而降低HE的发病率[21]。

1.2.2 氟马西尼

作为一种GABA/BZ受体拮抗剂，氟马西尼由于可以使内源性BZ衍生物导致的神经传导抑制得到短期改善，被认为可以作为HE的一种治疗药物。氟马西尼可能通过变构调节作用于GABA受体，可能对改善HE方面有帮助[22]。但是Reyes等[23]通过数据表明氟马西尼对HE患者的死亡率无明显作用，临床症状的改善也不清楚，不良反应方面也尚未明了。关于氟马西尼的有效性还尚存疑问，还需要更多的证据来对其进行评估。

1.2.3 纳洛酮

纳洛酮是一种特异性的阿片受体拮抗剂，易通过血-脑屏障。其可抑制垂体前叶释放β-内啡肽，减轻脑损伤，对神经元细胞膜上钾离子和钠离子起到稳定作用，进一步保护脑细胞。纳洛酮可以增加脑流量，改善缺血区微循环，保护脑组织。纳洛酮还可通过减轻中枢性呼吸抑制，提高神经元的兴奋性，促使意识障碍患者清醒。目前纳洛酮多与其他药物联用来治疗HE，单独应用较为少见[24]。

1.3 中 药

中药保留灌肠是临床常用的HE治疗方法。现代研究表明，中药灌肠法不仅可以通过抑制炎症介质与肠源性内毒素的产生、释放及吸收而减少肝脏的再次损伤，同时可克服病情危重的HE患者口服或灌胃给药困难和依从性差的难题。中药灌肠可以促进胃肠蠕动，改善肠功能，清除肠道瘀血；抗感染、抑制肠道细菌生长，使有毒物质尽快排出体外，以达到清除内毒素的目的。大黄在HE的灌肠治疗中具有非常高的使用频率。诸多实验及临床研究表明，大黄煎剂保留灌肠能明显缩短HE患者苏醒的时间，能明显改善肝功能、降低血氨水平，可有效控制和逆转病情[25]。除大黄外，枳实、郁金、赤芍、乌梅等中药也都对于病情的缓解有所帮助。有研究报道几种药物合用后效果更好[26]。

2 手术与介入治疗

对于比较急性严重且难治型的HE，可采用手术肝移植以及介入治疗的方法，临床上也有较好的效果。

2.1 肝移植

肝移植是挽救患者生命的有效措施。通过肝移植可以有效治疗HE。但是目前肝脏来源并不是很丰富，需要等候时间较长且花费也较高。因此对于HE患者而言，肝移植并不能作为首选治疗方法。

2.2 介入治疗

某些难治性HE是由于自发的门体分流(spontaneous portosystemic shunts, SPSSs)导致的。主要有两种情况可以导致SPSSs：肝硬化是最常见的一种。还有极少数是由于先天或自发静脉畸形所致，且这类病人直到成年以后才发病。这些由于SPSSs导致的HE药物治疗效果差，在病情允许的情况下可通过阻塞SPSSs来解决或改善患者的症状和体征。方法一般是经皮经肝管腔逆行经静脉闭塞术(retrograde transvenous obliteration, PTO)，即在影像学设备的介导下，将阻塞物介入到分流的血管处，从而达到阻断的目的。根据阻塞物的不同可分为球囊阻断逆行经静脉闭塞术(balloon occluded retrograde transvenous obliteration,BRTO)、线圈辅助逆行经静脉闭塞术(coils assisted retrograde transvenous occlusion,CARTO)、血管塞辅助逆行经静脉闭塞术(vascular-plug assisted retrograde tansvenous occlusion,PARTO)。其中CARTO和PARTO是BRTO的改良，也是临床上应用较多的两种方法。CARTO和PARTO各有各自的优势。其中CARTO更安全，而PARTO可以展开血管塞并且在放置在最终位置之前可以检查并移动，操作也相对简便[27-28]。在Rachel等[29]的一项病例报告中，放置线圈之前使用血管塞比单独应用效果更好。这样可以降低线圈迁移风险，也避免了一些并发症，如溶血、肺水肿等。不过PTO对于一些腹水、凝血功能障碍及肝癌患者并不是完全适用，需权衡利弊。Park等[30]回顾性研究表明再通脐旁静脉可能作为一种可行的通路来阻塞SPSSs。由于脐旁静脉无其它伴行动脉，且该通路可直接到达门静脉系统，故操作风险较低，而且禁忌症相对较少，也相对较安全。不过此方法需要患者有一条重通的脐旁静脉，且不适用于严重门静脉栓塞的患者，而且此方法研究较少，还有很多方面需要证实。

左小龙道：“就是在大雾里开摩托车啊，很刺激的，神经就像要爆掉了一样，等停下来的时候，你不觉得浑身都很舒服么？”

总体而言，介入治疗的操作成功率以及患者的治疗好转率较高，而且并发症较少。但是肝硬化所致的HE的复发较为普遍，还需要常规方法加以巩固治疗。

3 肝支持系统

肝支持系统主要是进行体外白蛋白透析，通过血浆置换来清除蛋白结合性毒性产物和水溶性毒素，降低了血清中氨、乳酸和前炎性细胞因子的浓度，从而改善了肝脏的血流动力学。常用于治疗肝功能衰竭严重HE的病人。目前两种非生物性设备：分子吸附再循环系统(molecular absorbent recirculating system,MARS)和普罗米修斯(Prometheus)设备都可以很好地应用于肝衰竭病人，具有良好的解毒效应，但是对于短期生存没有影响。其中MARS系统的效果已经在临床试验中得到了证实。MARS由白蛋白再循环系统、活性炭、树脂和透析等方法组成，能清除脂溶性、水溶性及与白蛋白结合的大、中、小分子量的毒素，同时对水电解质和酸碱失衡有较好的调节作用。MARS与常规综合治疗合用能显著改善重型HE患者的脑功能，促进HE清醒率，改善血液动力学及肝脏的合成功能且不良反应少，具有临床推广价值。而生物性人工肝支持系统是以培养的肝细胞等生物材料为基础来提供肝功能支持，目前还没有具体的数据来支持治疗效果，尚处于试验阶段。

肝支持系统不能完全替代肝脏，但是可以稳定病人情况直至肝移植手术之前，治疗的时机目前还有待研究[31]。

4 营养治疗

大多数HE患者会存在营养不良，在给予常规治疗的同时，适当补充蛋白质和微量元素不但可以改善患者的营养不良状况，对于HE的改善和恢复也可起到一定的辅助作用。

4.1 补充蛋白质

对于肝硬化病人来说，长时间限制蛋白饮食会加重营养不良的严重程度。而最近的研究显示，正常摄入蛋白质是安全的，对血氨和HE的恢复没有负面影响。正常摄入1.2 g/(kg·d)是安全的，植物蛋白和奶制品蛋白要优于动物蛋白。因为植物蛋白产氨少，能增加非吸收性纤维含量从而增加粪便细菌对氮的结合，而且植物蛋白被肠菌酵解产酸有利于氨的排除[1]。

4.2 补充微量元素

肝硬化时患者摄入维生素及矿物质不足、微量元素的合成或储存障碍，导致机体各种微量元素不足。低钠血症会增加HE发作的频率，也是影响患者预后不良的重要因素之一；低镁血症会增加肝移植HE发生可能；锌的缺乏会加重肝纤维化程度，间接影响HE脑功能状态；低钙血症也会直接影响患者神经递质的传递、骨骼肌收缩等间接影响患者脑功能状态；硒的不足会下调谷胱甘肽过氧化物酶活性，导致其分解过氧化物、清除自由基的能力下降，进而又加重了肝细胞损伤。此外，锰的蓄积也会导致行为和精神失常。因此HE患者还需补充多种维生素，纠正低钠血症，及时监测微量元素的变化，补充钙、镁、硒等可以改善HE患者的脑功能状态[32]。

5 其他治疗

目前还有其他几种方法已在动物HE模型上取得了良好的治疗效果，可能将来在临床上使用。

5.1 肌 肽

5.2 1-甲基色氨酸(1-MT)

HE患者的神经改变由高血氨和炎症导致。目前Jiang Xi等[34]通过研究了HE中色氨酸代谢中前炎症因子的作用，发现了吲哚胺2,3-二氧化酶(IDO)抑制剂1-MT可能在治疗HE方面可能有着好的效果，可作为一种治疗制剂推广到临床中来。研究发现HE的鼠模型中前炎症因子包括IL-1β，IL-6，TNF-ɑ在血液、海马回和大脑皮质中浓度增加，进而激活了IDO。IDO是色氨酸(TRY)代谢中犬尿氨酸(KYN)途径中的一种限速酶。IDO的激活增加了犬尿氨酸途径，使得色氨酸代谢的另一种途径5-羟色氨(5-HT)途径产生的5-HT减少。5-HT作为一种神经递质，通过作用于5-HT受体来激活多巴胺的释放，发挥抗抑郁和焦虑的作用。当5-HT减少时可导致抑郁和焦虑。过多的犬尿氨酸会产生毒性物质，如喹啉酸(QA)等，从而影响大脑的正常功能。

1-MT作为IDO抑制剂，可以抑制IDO的活性，减少KYN途径产生过多的KYN，使5-HT含量增加，进而改善抑郁样行为和焦虑样行为。研究还显示1-MT可以改善小鼠的学习和记忆功能，但对于运动活动没有明显改善。这项动物研究结果也为今后的临床药物研究提供了新的思路。

5.3 脂质体支持的腹膜透析(liposome-supported peritoneal dialysis, LSPD)

最近Giacalone等[35]研究证实LSPD是一种对于急性重型HE比较有效的方法。该方法是利用小鼠将跨膜pH梯度的脂质体和腹膜透析相结合，通过将LSPD液体注入小鼠腹膜内，氨将以被动扩散的方式由血液移向腹腔中，并最终进入到脂质体中心而留入到脂质体内。一段时间后，载有氨的脂质体通过抽吸或重力作用将离开小鼠体内，从而达到降低血氨的目的。

对于肝硬化存在腹水的HE患者而言，脂质体在腹水中仍可保持其稳定性并发挥清除血氨的作用。由于HE患者可能还会存在肝硬化其他并发症，以及脂质体可能会对一些高敏感人群造成过敏反应，因此这类患者对于LSPD应谨慎考虑。由于HE患者可能还会合并其他疾病，此时需要考虑治疗其他疾病的药物与脂质体的相互作用。该动物实验中通过体外试验，观察了几种药物在脂质体存在的条件下的机体吸收情况，以及它们对于脂质体吸收氨是否会存在影响。其中大多数药物，如沙丁胺醇、纳多洛尔、呋塞米等不会显著影响LSPD的作用，其本身的生物学活性也无过大影响。而氟喹诺酮类、普萘洛尔则会显著影响LSPD的作用。不过为了便于观察效果，该体外实验的药物浓度远高于人体内，而实验中证明药物浓度大小对于作用效果亦有影响，因此不能简单地把结论应用于人体上，还需要更多的深入研究。在安全性上，LSPD的清除作用与传统上的腹膜透析相似，且不会带走体内的有益成分。关于LSPD的研究目前仅局限于动物实验，对患者的治疗效果还有待进一步研究。