IL-17在鼻病毒感染后哮喘中的作用机制研究进展

冀 红 综述，吴泰华 审校

(1.大连医科大学附属第一医院 儿科，辽宁 大连 116011；2.大连医科大学附属第一医院 呼吸内科，辽宁 大连 116011)

呼吸道病毒感染与哮喘急性加重的关系密切。有研究表明，80%～85%的儿童哮喘急性加重都是由呼吸道病毒感染引起的，其中鼻病毒占2/3[1]。随着年龄增长，鼻病毒感染相关性喘息增加。1岁以下毛细支气管炎患儿中大约20%～40%为鼻病毒感染，3岁以下喘息住院患儿鼻病毒感染增至50%，而50%～85%年长哮喘发作儿童感染鼻病毒[2-3]。 目前，鼻病毒导致哮喘急性发作的机制尚不明确。IL-17是一种主要由CD4+T淋巴细胞(Th17)等细胞分泌的前炎性细胞因子，具有强大的募集中性粒细胞及促进多种炎性因子释放的作用，参与了多种炎症性疾病如类风湿性关节、肺部感染、哮喘等的发生发展过程[4]。鼻病毒感染后的患儿气道内IL-17表达明显增高[5]。IL-17在鼻病毒感染后喘息发作中的机制不明，本文针对IL-17在鼻病毒感染后喘息发作中的作用综述如下。

1 白介素-17与中性粒细胞炎症反应

Newcomb等[6]研究表明，鼻病毒能够诱导小鼠的中性粒细胞气道炎症反应。Gras等[7]认为鼻病毒感染支气管上皮细胞后，能激活中性粒细胞炎症反应炎性介质IL-8的表达，诱导中性粒细胞迁移至炎症部位通过释放细胞因子IL-8和中性粒细胞弹性蛋白酶导致哮喘急性加重。已有研究报道，病毒感染后的哮喘严重程度与中性粒细胞脱颗粒的程度相关[8]，而鼻病毒感染能够促进中性粒细胞脱颗粒，释放中性粒细胞弹性蛋白酶，导致急性肺损伤或呼吸窘迫综合征，使哮喘的病情恶化[9]。目前研究发现中性粒细胞炎症反应与白介素-17(interleukin-17，IL-17)密切相关。哮喘的很多研究报道显示，IL-17在哮喘病人的痰液，肺组织，肺泡灌洗液及外周血中均增高，在哮喘动物模型中IL-17mRNA也是高表达的[10-11]。鼻病毒感染后的患儿气道内IL-17表达明显增高[12]。重组IL-17注入气管内，可以导致中性粒细胞聚集和CXC chemokine的表达[13-15]。而IL-17增高的程度与中性粒细胞炎症程度相关[16]。可以介导呼吸道上皮细胞分泌CXCL8 (IL-8)、CXCL1、IL-6、GM-CSF等炎性因子。这些细胞因子可以导致中性粒细胞在骨髓中增殖，存活时间延长，并且趋化其向气道内募集，导致气道中性粒细胞炎症反应。IL-17可以促进鼻病毒感染后气道上皮细胞对中性粒细胞、树突细胞及记忆性T细胞向气道内募集的趋化作用[17]。

2 白介素-17与气道重塑

Winther等[18-19]的纵向研究发现，学龄前儿童每年大约感染6次鼻病毒，而连续的病毒感染可以导致反复的喘息发作。反复的喘息发作是气道发生重塑的重要原因。有研究证明IL-17 可以使人和小鼠肺上皮细胞高表达Muc5ac和Muc5b[20]，导致杯状细胞增殖，气道重塑[21]。IL-17可以通过诱导上皮细胞高表达TGF-β。TGF-β可以促进细胞外基质的沉积，导致气道重塑[22]。近期也有研究发现，IL-17可以直接作用于气道平滑肌细胞，促进气道平滑细胞增殖[23]。Th17细胞可以通过增加粘液分泌和起到平滑肌增殖促进气道重塑[24]。以上研究均表明IL-17与气道重塑的关系密不可分。

3 白介素-17信号转导

IL-17是与其受体IL-17RA和(或)IL-17RC结合发挥作用，参与了多种免疫和炎症过程。目前关于IL-17的信号转导途径有磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol 3-kinases PI3K)-核转录因子(nuclear transcription fator-κB, NF-κB)、有丝分裂原激活激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)途径和CCAAT/增强子结合蛋白途径(CCAAT/inhancer-bind in protein C/EBP)[25-28]。有研究发现PI3K主要调节中性粒细胞的激活与募集。如缺乏PI3K-γ的小鼠，中性粒细胞向炎症部位迁移减弱，且含有颗粒的白细胞向肺部的募集也减弱[29]。Tomoyuki等[30]发现IL-17可以通过NF-κB途径，使IL-6表达增高，增加MUC5AC和MUC5B的表达，增加气道粘液分泌。在鼻病毒感染后哮喘中，IL-17可以通过-MARP途径在鼻病毒感染后哮喘气道炎症中发挥作用也有相关报道[17]。最近研究发现气道上皮细胞可以表达IL-17，而气道上皮细胞的IL-17表达是通过IL-33激活T2-ERK1/2-MSK1信号转导通路实现的[31]。

4 干预IL-17/ IL-17R治疗哮喘的展望

鼻病毒感染导致气道中性粒细胞炎症反应，而IL-17具有强大的募集中性粒细胞及促进多种炎性因子释放的作用，因此IL-17参与了鼻病毒感染后哮喘急性加重。进一步探讨鼻病毒感染后哮喘气道中性粒细胞炎症反应的发病机制和可能的干预措施，有望为临床开发治疗哮喘，尤其是严重性、激素不敏感哮喘的治疗，提供新的思路。有研究报道结核分枝杆菌重组 Ag85A蛋白和IL-17A的融合蛋白可以减轻小鼠哮喘模型的气道炎症反应，降低支气管肺泡灌洗液中IL-6的水平[32]。目前，许多关于IL-17A单克隆抗体有效性的临床研究正在进行[33]。Secukinumab和ixekizumab的二期临床试验取得了可喜效果，对于Th17相关性疾病如斑块性银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、葡萄膜炎、强直性脊柱炎，secukinumab和ixekizumab可以缓解症状，同时它们的安全性得到证实[34-39]。Brodalumab, IL-17RA的单克隆抗体，对斑块性银屑病人的治疗也取得了显著的效果[40- 41]。Equivocal等[42]将brodalumab用于治疗哮喘病人发现，尽管在整体实验中，未能实现临床和统计的显著差异，但brodalumab在支气管扩张剂可逆性高组可以改善临床症状。此外，secukinumab治疗未控制哮喘的二期临床已经启动，期待其取得良好的效果(NCT01478360)。