重组人血管内皮抑制素联合肝动脉化疗栓塞预防肝癌切除术后复发的临床观察*

黄智勇，吴　颖，陈建林，冒　群，石国平

（如皋市人民医院，江苏226500）

原发性肝癌是临床上多见的恶性肿瘤，病死率高，对于早期患者主要采取手术切除，近期效果确切[1]，但远期复发是影响患者长期生存的主要因素，约70%肝癌患者术后死于肿瘤复发[2-3]。因此，如何减少或延缓早期肝癌手术切除患者术后复发是目前临床研究的重点[4]。肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）作为肝癌术后预防复发的措施已获得普遍承认和推广[5]，肝癌切除术后尽早行TACE可以显著降低肝癌复发率，提高患者总生存率[6-8]。肿瘤血管再生是导致肝癌术后和TACE后肝癌复发的主要原因，是临床上需要解决的问题。重组人血管内皮抑制素能特异性抑制血管内皮细胞的增殖和迁移，从而抑制肿瘤血管再生，降低肿瘤的复发和转移；由于其特异性作用于血管内皮细胞，避免其他组织细胞损伤引起的不良反应[11]。

本研究选取我院2010年1月—2013年 12月接受肝癌切除术患者70例，比较术后单纯行TACE与TACE联合重组人血管内皮抑制素（商品名：恩度）治疗的肿瘤复发率及并发症的情况，分析重组人血管内皮抑制素联合TACE预防肝癌术后复发的疗效及安全性，为临床实践提供借鉴。

1　资料与方法

1.1一般资料原发性肝癌切除术后患者70例，依据术后预防性治疗方法的不同分为对照组45例和观察组25例。对照组单纯行TACE，其中男性28例，女性17例；平均年龄55.1±9.6岁，≥60岁32例，＜60岁13例；肝细胞型22例，胆管细胞型11例，混合型12例；肿瘤最大直径≥5cm 17例，＜5cm 28例；肿瘤单发37例，多发8例；AFP＜400ng/mL 34例，≥400ng/mL 11 例；HbsAg（阳性/阴性）40/5，腹水（有/无）26/19，肿瘤包膜（有/无）29/16，门脉癌栓（有/无）7/38；血清白蛋白 29.1±6.09g/L，总胆红素 38.21±11.04μmol/L，凝血酶原时间 12.34±2.98s，谷丙转氨酶 103.1±23.82U/L，谷草转氨酶 58.7±29.12U/L。观察组行TACE联合重组人血管内皮抑制素治疗，其中男性16例，女性9例；平均年龄54.2±10.4岁，≥60岁18例，＜60岁7例；肝细胞型11例，胆管细胞型6例，混合型8例；肿瘤最大直径≥5cm 9例，＜5cm 16例；肿瘤单发21例，多发4例；AFP＜400ng/mL 16例，≥400ng/mL 9 例；HbsAg（阳性/阴性）23/2，腹水（有/无）12/13，肿瘤包膜（有/无）15/10，门脉癌栓（有/无）4/21；血清白蛋白 28.3±6.18g/L，总胆红素 35.34±10.38μmol/L，凝血酶原时间 13.62±3.57s，谷丙转氨酶 98.4±17.45U/L，谷草转氨酶 62.4±28.57U/L。两组在可能影响肝癌切除术后肿瘤复发的15个临床因素[12]，包括性别、年龄、肿瘤大小、肿瘤数目、病理分型、肿瘤有无包膜、有无门脉癌栓、AFP、HBsAg、有无腹水、总胆红素、谷丙转氨酶和谷草转氨酶、血清白蛋白、凝血酶原时间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：原发性肝癌切除术后患者无介入治疗禁忌证，并愿意行预防性TACE治疗。排除标准：门静脉完全栓塞；肝功能严重损害；存在肝性脑病等严重并发症；肿瘤晚期；严重心肺疾病不能耐受TACE者。本研究获得医院伦理委员会批准，患者及家属签署知情同意书。

1.2治疗方法肝癌切除患者术后3～6周内采用Seldinger法进行TACE，对照组将表阿霉素20 mg、超液化碘油10 mL充分乳化混合，经连接供血动脉的三通阀门先注入混合液3 mL，再依次灌注表阿霉素20 mg，氟脲嘧啶0.5 g，顺铂40 mg，剩余碘化油混合液，最后注入少量明胶海绵颗粒栓塞供血动脉。观察组在碘化油乳化时加入重组人血管内皮抑制素注射液（恩度）30 mg。行TACE后4周复查，根据AFP、CT碘油沉积及血管造影表现，决定下一次介入治疗时间，一般间隔5～6周。若随访发现肿瘤复发，根据患者病情、肝功能及耐受情况多次重复上述方法进行。本研究70例患者均行4次介入治疗。

1.3随访方法所有患者在每次TACE后7天复查心电图和心肌酶谱，4周后根据病情选择B超、CT、MRI或DSA等影像学检查，并复查血常规、肝肾功能和AFP等。每1～2个月随访1次，可选择门诊随访或电话随访，随访至2016年12月。术后B超、CT、MRI、PET或DSA造影等任何影像学检查发现肝脏占位性病变，并符合肝癌影像学特征，即判为复发。AFP＞400ng/mL为阳性。

1.4观察指标（1）肿瘤复发率；（2）AFP转阴率；（3）毒副反应：按照WHO抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准分为0～Ⅳ度。

1.5统计学处理应用SPSS 19.0统计学软件进行数据处理分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，计数资料组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结　果

2.1肿瘤复发率观察组失访1例，对照组失访2例，随访率为95.7%。对照组术后复发22例，复发率为51.2%，观察组术后复发6例，复发率为25.0%，两组肿瘤复发率的差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2甲胎蛋白转阴率观察组TACE前AFP阳性9例，术后转阴7例，转阴率为77.8%，对照组TACE前AFP阳性11例，术后转阴2例，转阴率为18.2%，两组差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3毒副反应两组患者TACE后心电图及心肌酶谱均无明显异常，毒副反应主要为胃肠道症状、肝肾功能损害及骨髓抑制，对症处理后均能恢复正常。两组毒副反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。观察组未发现血常规明显异常、鼻出血、心绞痛、心律失常、心电图改变、皮肤过敏等与重组人血管内皮抑制素注射液相关的不良反应。

表1　两组毒副反应比较　例

3　讨　论

肝癌切除术为主的外科治疗是目前肝癌治疗的首选方法，然而术后高复发率仍是早期致死的主要原因，因此预防肝癌切除术后复发是提高手术效果的重要步骤[13-14]。肝癌切除术后早期复发的高峰期在术后1年左右尤其是6个月内[15]，术后应用预防性肝动脉化疗栓塞术的目的在于有效杀死残余肿瘤细胞及术前、术中未发现的微小转移灶，阻断其血供，预防肿瘤生长复发[16-19]。最近研究发现，TACE后肿瘤在缺血缺氧条件下诱导新生血管生成是导致肿瘤复发转移的重要原因[9]，同时肿瘤细胞也能诱导肿瘤血管再生[10]。肿瘤血管再生导致肿瘤复发而影响治疗效果一直是临床上难以解决的课题[20]。

重组人血管内皮抑制素是抗肿瘤血管再生最有效的药物之一，其作用于血管内皮生成因子受体，阻止血管内皮生成因子与内皮细胞结合，直接阻断血管内皮生成因子的作用，下调体内促血管生成因子，上调体内血管生成抑制因子，从而发挥抗血管生成作用[21-22]。

研究表明，重组人血管内皮抑制素能有效抑制肝癌切除患者TACE后肿瘤缺血缺氧引起的血管内皮生成因子水平的上升，从而抑制肿瘤血管生成，降低肿瘤的复发和转移，提高TACE术的疗效[23-24]。本研究结果显示，与单纯行TACE比较，TACE联合重组人血管内皮抑制素治疗后的肿瘤复发率明显降低，AFP转阴率明显增高，差异均有统计学意义（P＜0.05），提示肝动脉化疗栓塞术联合重组人血管内皮抑制素预防肝癌切除术后复发有较好的疗效。

本研究采用超液化碘油、化疗药物及重组人血管内皮抑制素注射液充分乳化混合，经肝动脉直接一次性灌注给药，具有操作方便，局部药物浓度高，全身毒副反应小，费用较低等优点。患者主要毒副反应有恶心呕吐胃肠道症状、肝肾功能损害及骨髓抑制等，对症处理后均能恢复正常，两组毒副反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。未发现文献报道的心肌损害、心律失常、凝血功能改变等与重组人血管内皮抑制素相关的不良反应[25]，这可能与直接灌注给药的剂量较小有关。报道的重组人血管内皮抑制素毒副反应与连续性静脉注入、肝动脉化疗泵持续泵入给药为主[23]以及给药剂量较大有关。

综上所述，肝癌切除术后患者行预防性肝动脉化疗栓塞术联合重组人血管内皮抑制素治疗与单纯肝动脉化疗栓塞术相比，能有效减少肝癌复发，提高AFP转阴率，其毒副反应与单纯肝动脉化疗栓塞术相似。肝动脉化疗栓塞术联合重组人血管内皮抑制素是一种简单易行、疗效确切的预防肝癌根治术后复发的治疗方案，值得临床上推广应用。

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