糖尿病对女性卵巢功能的影响

杨蕊芳，刘昊凌

(哈尔滨医科大学附属第一医院 内分泌科，黑龙江 哈尔滨 150001)

目前，全球糖尿病患病人数达2.46亿，预计到2025年将上升至3.8亿，且发展中国家的糖尿病患病率增加的更为显著[1]。2010年我国成人糖尿病的患病率为11.6%，糖尿病前期的患病率为50.1%[2]。在美国，20岁以上女性糖尿病患病率超过11%[3]，2000年出生的女孩超过1/3的女孩有糖尿病发病风险[4]。由于育龄期女性糖尿病患病率的迅速增加，糖尿病对女性生殖系统影响的问题日益凸显。研究发现，糖尿病对女性卵巢功能的影响主要表现为月经初潮延迟、多囊卵巢综合征、月经不调、不排卵及更年期提前，但由于研究设计、 样本含量和样本均一性的不同，各家报道不一。糖尿病发病年龄、严重程度、外源性胰岛素的使用、血糖控制情况以及糖尿病并发症都有可能影响下丘脑- 垂体- 卵巢轴功能，本综述总结了糖尿病对育龄期女性卵巢功能影响的文献，旨在评估糖尿病对女性生育潜能和生育期的影响，为糖尿病患者育龄期保健提供更好的循证医学依据。

1 糖尿病与女性青春期

糖尿病可能对月经初潮有一定的影响。Rohrer等的研究表明，与没有糖尿病的女孩相比1型糖尿病女孩初潮更晚，相对延迟0.52年[5]。匹兹堡FAD研究报告也得出了相似的结论，1型糖尿病女性的初潮年龄较没有糖尿病的姐妹或者对照组更晚[6]。当1型糖尿病发生在青春期之前时，糖尿病病程及HbA1c平均水平与月经初潮推迟时间呈正相关[7- 8]，HbA1c每增加1%导致月经初潮延迟0.07年[5]。但也有研究发现：HbA1c和月经初潮没有相关性，因为即使在血糖控制良好的1型糖尿病女性中(平均HbA1c<7.5%)月经初潮仍然延迟[9- 10]。因此，与HbA1c相比，糖尿病病程与1型糖尿病女性月经初潮延迟的关系更为密切。

月经初潮提前是妊娠糖尿病的独立危险因素[11]。Farahmand等发现月经初潮提前者具有较高的2型糖尿病发病风险[12]。第四届韩国国家健康和营养调查数据分析显示：与月经初潮正常的女性相比，月经初潮提前者(<12岁)空腹血糖受损和2型糖尿病发病风险显著增加。随着年龄的增长，二者的差异性更为显著。因此，了解月经初潮的年龄对于识别女性2型糖尿病风险十分重要[13]。

2 糖尿病与女性育龄期

卵巢功能障碍是引起育龄期女性不孕症的常见原因之一，其中多囊卵巢综合征(PCOS)占27.00%[14]，其主要表现为雄激素过多、多囊卵巢、月经稀发和不排卵。1型糖尿病妇女PCOS患病率为24%[15]。1型糖尿病月经不调的发生率是非糖尿病者的两倍[7]，若糖尿病发生在青春期之前，这种差异更为显著。Yeshaya等的研究表明，发病年龄较小的1型糖尿病女性闭经的发生率是初潮后发病者的两倍[16]；此外，有糖尿病微血管并发症的患者月经不调的发生率显著增加[17]。FAD研究发现，1型糖尿病女性育龄期(月经初潮到绝经的时间)较正常女性减少6年[6]。

此外，2型糖尿病女性多囊卵巢和月经稀发的患病率显著高于健康对照者[18- 21]，且多伴有肥胖和胰岛素抵抗。Glintborg等的研究发现腹部肥胖和胰岛素抵抗会促进卵巢和肾上腺雄激素的合成，而使性激素结合球蛋白(sex hormone binding globulin)水平降低，增加的睾酮水平可能进一步加重腹部肥胖症和胰岛素抵抗，胰岛素抵抗可刺激机体产生代偿性高胰岛素血症，进而促进多囊卵巢形成[22- 23]。

3 糖尿病与女性更年期

欧洲EPIC研究显示，1型糖尿病患者更年期时间较女性平均绝经年龄显著提前[24]。FAD研究表明，1型糖尿病女性更年期较其姐妹提前8.3年，比健康对照组提前6.4年[6]，且1型糖尿病的严重程度与更年期提前程度存在一定的相关性。然而一项约有5 000名1型糖尿病妇女的研究发现，1型糖尿病女性和非糖尿病女性的更年期年龄无显著差异[25]。Sjoberg等的研究显示，1型糖尿病女性的平均绝经年龄为52.5岁，不低于芬兰平均绝经年龄(中位数为51岁)[26]。Kim等也有类似发现，且发现糖尿病严重性及血糖控制情况与绝经年龄无明显相关性[27]。

在纵向和多种族的SWAN研究中，糖尿病女性绝经年龄比非糖尿病女性提前3.3年，且围绝经期比例明显增加[28]。Sekhar等的研究也发现与没有糖尿病的人相比，2型糖尿病患者的平均绝经年龄提前3.55年，更年期症状出现更早[29]。这些结果与拉丁美洲女性研究报告一致，即40～44岁的2型糖尿病女性更年期提前的发病率是非糖尿病女性的两倍[30]。然而Brand等的研究发现，2型糖尿病女性与非糖尿病女性具有相似的绝经年龄[24,31]。因此，糖尿病和绝经期的关系尚不明确，仍需要进一步研究。

4 1型糖尿病女性的卵巢储备

卵巢储备功能代表了育龄期女性的生育潜能，即卵巢产生卵子的能力。用于评估卵巢储备的方式包括卵巢体积、卵泡刺激素(FSH)、抗苗勒管激素(AMH)和窦卵泡计数(AFC)。FSH水平升高、AMH或AFC水平降低或卵巢体积下降都表明卵巢储备功能减退。年龄的增加或某些病理性因素都会引起卵泡池中卵子数量减少或质量下降，导致卵巢储备功能减退[32]。理论上，卵巢储备在出生时是固定的[33]，因此生命早期卵泡的消耗会导致育龄期卵泡数量减少。外源性胰岛素的使用可刺激卵泡的形成或成熟，因此1型糖尿病女性育龄早期可能更易有过量的卵泡。理论上，与没有糖尿病的妇女相比，这种刺激可导致内源性卵泡池的消耗和早期卵巢功能衰竭。Codner等的研究显示，在青春期发育的所有Tanner阶段，与对照组相比1型糖尿病女孩的卵巢体积更大，卵泡发育程度更高，AFC≥12(多囊卵巢标准)比例显著升高，且胰岛素强化治疗和多囊卵巢的发生具有相关性[34- 35]。

与卵泡消耗的假说一致，Soto等评估了女性育龄晚期的卵巢储备，其研究结果表明：与对照组相比糖尿病妇女的AMH水平较低，这意味着1型糖尿病女性卵巢储备功能出现下降[36]。然而Kim等的研究表明，与同龄对照组相比，1型糖尿病的女性育龄早期AMH水平较低，但在晚期水平相似[37]，这表明1型糖尿病可能影响患者育龄早期的卵巢储备。此外，糖尿病病程、HbA1c、外源性胰岛素剂量与AMH水平的变化无相关性[38- 39]。这表明1型糖尿病妇女无论血糖控制情况或糖尿病治疗方式如何，卵巢储备都会下降。因此，在现代糖尿病治疗中对于血糖控制良好的中年女性而言，更加严格的血糖管理并不会提高其卵巢储备功能，但是对于年轻女性或血糖控制欠佳的女性而言可能并非如此。需要进一步的研究来证实1型糖尿病妇女与同年龄组的卵巢老化不一致(例如高AFC和低AMH)[34- 36]。

5 总结与展望

下丘脑- 垂体- 卵巢轴是女性生殖活动中最重要的神经内分泌调节系统，下丘脑中的GnRH神经元合成并分泌GnRH，通过垂体门脉系统作用于垂体前叶，调节促性腺激素FSH和LH的分泌，FSH和LH作用于卵巢，促进卵巢雌、孕激素的释放，下丘脑、垂体、卵巢分泌的激素相互作用，共同维持女性生殖系统的完整性[40]。任何影响GnRH、FSH、LH和雌、孕激素变化的因素都会影响下丘脑- 垂体- 卵巢轴的功能[41]。糖尿病是一种全身性疾病，可累及全身多个系统，引起多个器官的功能障碍，糖尿病对生殖系统功能的影响是相当复杂的，其发病过程和疾病进展中的很多因素都可能对下丘脑- 垂体- 卵巢轴产生影响，比如：糖尿病发病年龄、严重程度、外源性胰岛素的使用、血糖控制情况以及糖尿病并发症都有可能影响内分泌激素的合成和分泌，进而影响卵巢功能[6,38- 39]。尽管近几十年改善了治疗方案，但卵巢功能障碍仍然存在，这种功能障碍可能导致卵巢储备功能下降和育龄期缩短。目前的研究主要集中在糖尿病血管病变、神经病变及内分泌因素等方面对女性卵巢功能的影响，但是由于流行病学研究设计、样本均一性存在较大差异，缺乏可靠数据，糖尿病引起卵巢功能障碍的发病机制尚不明了。因此，为了更好地诊断和治疗糖尿病女性卵巢功能障碍，提高生育潜能和生育质量，需要对其发病机制进行更深入的研究。

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