胃上皮内瘤变诊断和治疗的研究进展

葛敏，施瑞华

(东南大学附属中大医院 消化内科，江苏 南京 210009)

胃癌是我国常见的消化道恶性肿瘤。胃上皮内瘤变属于癌前病变，对其做到早期发现、早期诊断、早期治疗能降低胃癌患者的死亡率[1]。胃高级别上皮内瘤变(high-grade intraepithelial neoplasia，HGIN)由于其恶性变风险高而建议行内镜下切除治疗[1]，然而胃低级别上皮内瘤变(low-grade intraepithelial neoplasia，LGIN)的诊断和管理尚存在争议，因此，作者就当前相关研究汇总分析其诊断和治疗方式的研究进展。

1 胃上皮肿瘤的分类系统

各国病理学家对胃肠道上皮性肿瘤的分类、命名术语不统一，尤其表现在西方和日本病理学家对胃癌前病变的诊断上。西方病理学家把明确的瘤变病变叫作异型增生，在没有明确的侵袭性存在情况下很少被诊断为癌[2]。然而不论有无侵袭性存在，日本病理学家常常认为西方病理学家诊断的异型增生病变发生了癌变[3]。为了统一国内外病理学家对胃肠道癌前病变和早期癌的诊断，几个分类系统包括帕多瓦、维也纳和WHO系统已经被制定[4-7]。在此基础上，日本病理学家接受腺瘤和异型增生的术语以及西方病理学家接受非侵袭性癌的术语。比如，在维也纳分类系统中，分类3(非侵袭低级别瘤变)包括低级别腺瘤/异型增生，分类4(非侵袭高级别瘤变)包括高级别腺瘤/异型增生、非侵袭性癌(原位癌)和可疑侵袭性癌。

2 胃上皮内瘤变的临床特点和自然史

通常情况下，胃腺癌一般经历了炎症、肠上皮化生、异型增生、癌症等4个阶段，像这样胃癌发展的进程被称为Corra极联[8]。异型增生的定义是具有肿瘤性但不具有侵袭性的病变[1]。据维也纳分型系统，轻度和中度异型增生相当于LGIN，重度异型增生相当于HGIN[1]。一般情况下，腺瘤被定义为含有管状和(或)绒毛状结构的表面存在异型增生上皮组织的新生物[2]，但是很多临床医生在实践中并不注意区分异型增生和腺瘤。一般来说，异型增生是描述平坦或凹陷性的病变，腺瘤是描述局限性有蒂或无蒂的隆起性病变[9]。对于结直肠腺瘤，“腺瘤—癌”的顺序被证实，然而胃黏膜异型增生进展为癌的自然进程仍未明确[10]。事实上，就识别胃上皮内瘤变自然史的相关临床研究在获得病人知情同意以及伦理同意方面是存在问题的。所以对于胃上皮内瘤变病变，其恶性变的真实风险尚不清楚。目前认为胃上皮内瘤变具有进展为癌的风险，分级越高癌变风险越大[11]。

3 胃上皮内瘤变的诊断方法

越来越多的研究报道活检标本与内镜下切除或外科手术标本的病理诊断之间的误差率高。Zhao等[12]在一篇Meta分析中共纳入了3 033个活检示LGIN病变，分析了内镜治疗后的升级诊断率，指出每4个活检示LGIN的病变在内镜治疗后就有1个病变被误诊，实际上的病理结果应该是HGIN或癌(升级诊断率达25%)。误诊率如此之高，也提醒我们现有的随访策略对这些高危人群是不足够的，可能导致患者错失内镜下治疗的机会。因此提高活检率或行内镜下切除对患者来说就显得非常重要。

3.1 普通白光内镜

普通白光内镜是目前临床实践中最常用的诊断胃疾病的工具。有研究提出一些内镜下发现如病变大小、大体类型、病变颜色、表面凹陷、表面糜烂可以预测病变的高恶性变风险。一篇系统评价和Meta分析[12]报道了活检示LGIN病变在内镜切除后病理升级为HGIN或癌的内镜下危险因素，8篇文献均强调了病变大小是预测病变发生恶变的独立危险因素，提出了凹陷病变、表面结节、表面发红、表面糜烂是预测病变发生恶变的重要危险因素。Ryu等[13]分析了427处活检示HGIN病变内镜下的表现发现，中央凹陷、表面结节、表面发红、病变位置、病变大小和黏膜下纤维化与早期胃癌和黏膜下癌有关。这就说明了内镜活检示胃上皮内瘤变合并以上内镜下发现被认为恶性变风险大，建议其行内镜下治疗。这些内镜下发现因为方便而非常实用。但是其阴性预测价值不高。即有研究指出在小的、隆起性病变中，其低估诊断率仍达30%[14]。因此，基于内镜作出诊断是困难的。

3.2 化学染色内镜

化学染色内镜检查是指在内镜检查时，将靛胭脂、亚甲蓝、乙酸和肾上腺素等色素染料喷洒至需观察的黏膜表面，从而有助于病变的辨认和活检的准确性，也可判断早期胃癌的边缘和范围，提高了内镜下黏膜切除的整块率。Song等[15]指出醋酸染色内镜可有效地确定胃肠化的边缘，并且是识别胃癌高风险人群的有效工具。

3.3 电子染色内镜

电子染色内镜包括窄带成像内镜(narrow-band imaging，NBI)和蓝激光内镜(blue laser imaging，BLI)。NBI可观察胃肠道黏膜表面的微结构以及微血管形态来诊断黏膜的病变。一项多中心前瞻性研究指出NBI诊断胃上皮内瘤变的敏感性达92%[16]。BLI技术是近年来运用在内镜检查中的一项新技术，也可以观察消化道黏膜表面的微细腺管形态及微血管形态，是在NBI基础上发展而来，可以做到精确引导活检，提高诊断率。Kaneko等[17]研究指出BLI是诊断胃病变的有用的工具。

3.4 放大内镜

放大内镜可将胃黏膜放大几十甚至上百倍，能够细致观察胃黏膜腺体结构和黏膜微血管形态，当其与染色内镜联合使用时，黏膜特征更易被发现，具有较高的鉴别诊断价值[1]。放大内镜联合电子染色内镜检查时，不仅可以识别癌变组织的范围和边界，还可以鉴别胃黏膜病变的良、恶性[18-20]。欧洲指南指出对于放大染色内镜和NBI来说，在有或无放大的情况下均可以改善胃癌前状态/病变的诊断[21]。Yu等[22]报道指出放大内镜对早期胃癌的诊断敏感性和精确性高于普通白光内镜。Ohnita等[23]报道放大内镜联合亚甲蓝染色内镜下的发现与胃上皮内瘤变组织分型相关。近来的新型诊断形式图像增强内镜技术(IEE)被广泛应用。NBI是IEE中的一种，研究指出NBI结合放大内镜对病灶进行检查，可提高早期胃癌的诊断率[24-25]，能够判断癌变的边界和范围，为病变的内镜下治疗提供帮助[26]。Yoshimizu等[27]提出放大内镜联合窄带成像技术(magnifying endoscopy and narrow-band imaging，ME-NBI)可以精确诊断胃癌、胃异型增生和胃肠化，并且可以提高临床实践中胃疾病的正确诊断率。Nonaka等[28]报道了ME-NBI可以区分诊断LGIN和早期胃癌。Hwang等[29]进行了一项研究，定义了阳性的ME-NBI发现为不规则的表面微血管和边界清楚，或者不规则的微表面结构和边界清楚，最后指出阳性ME-NBI的发现是预测LGIN进展为HGIN或癌的独立危险因子。BLI是IEE系统的新运用。Dohi等[30]确定了放大内镜联合BLI(magnifying endoscopy and blue laser imaging，ME-BLI)诊断胃癌的标准是不规则的表面微血管和(或)不规则的表面微结构伴有清晰的病变边界。最后结论指出ME-BLI明显提高了早期胃癌的诊断率。这表明活检示胃上皮内瘤变的病变在行放大内镜联合IEE技术内镜检查发现阳性病变时，其癌变风险高，建议行内镜下治疗。尽管目前相关研究均提示放大内镜联合IEE系统内镜的应用比普通内镜诊断率高，但是大部分报道是单中心回顾性研究，专家的偏见是不可忽略的。而且目前有关BLI结合放大内镜诊断胃癌前病变相关研究较少，因此上述结果需要多中心前瞻性研究证实。

3.5 共聚焦激光显微内镜

有研究指出共聚焦电子内镜可以识别胃表浅癌和HGIN的病变[31]。尽管这些研究的样本量较少，但共聚焦电子内镜的诊断水平较高，可以改善内镜或手术治疗前的诊断率。

3.6 荧光内镜

荧光内镜可以发现一些难以发现的癌前病变。一篇研究指出：荧光内镜联合NBI诊断胃异型增生的敏感性和特异性分别达83%和99%；诊断早期胃癌的敏感性和特异性分别达91%和99%[32]。但该方法对内镜设备要求高，检查费用高，对内镜医生经验要求高，目前在临床实践中不常用。

4 提高手术前病变活检病理诊断率的方法

由于活检标本不能代替完整的病变，活检标本和切除标本之间的组织学差异是明显的，因此活检尚不能作出胃上皮内瘤变的精确诊断，但目前胃镜活检仍是诊断胃上皮内瘤变的金标准，所以提高活检标本的诊断正确率是有意义的。有研究指出ME-NBI、ME-BLI的运用可以提高早期胃癌的诊断率[24-25,30]，从而可以提高病变的靶向活检正确率。Zhang等[33]进行了一项前瞻性研究指出，ME-NBI下的靶向活检对胃癌的诊断优于内镜下活检的诊断，且提出对行ME-NBI精查的病变不建议再行活检检查。理论上说，使用特大活检钳(直径8 mm)获取大块标本可以增加诊断精确性。但是最近的一项双盲随机研究将特大活检钳获得的大块活检标本与普通活检钳(6.8 mm)标本相比，发现大块活检标本诊断符合率并未增加；通过增加活检标本数量可以提高组织学诊断率。但是同时发现增加活检标本的大小或数量能够改变肿瘤病变和导致黏膜下纤维化，这将增加内镜下治疗的难度[34]。因此，这些提高诊断精确性的策略在临床应用上是存在限制的。内镜下切除(主要指EMR和ESD)与外科手术切除相比，具有创伤小、并发症少、恢复较快、费用负担轻等优点，并且临床疗效相当[1]。近几年，越来越多的专家指出内镜切除不仅是明确的治疗方法而且是胃肠道肿瘤的诊断方法[10]。

5 胃上皮内瘤变的治疗和监测策略

总的来说，由于HGIN的高恶性以及与癌并存的风险，目前HGIN病变被建议行内镜下切除或外科手术局部切除治疗[1]。相反，在临床实践中，对LGIN病变几乎没有明确的治疗指南。考虑到LGIN的低恶性变风险，一些研究推荐常规内镜检查反复取活检；基于活检标本的组织学诊断是不精确的，也有研究建议积极的内镜切除是必要的。反复的内镜筛查和活检增加了病人的身体、心理和经济负担。相比外科手术，内镜切除的创伤小以及并发症少。修订的维也纳分型推荐HGIN病变进行内镜下切除或外科局部切除治疗[1]。另外，对于LGIN，推荐进行随访或者内镜下治疗。具体处理方式的选择由病变浸润深度(通过超声内镜或放射影像等评估)、病变的大小以及患者的年龄、伴随疾病等一般因素共同决定[1]。最近美国胃肠内镜检查(the American Society for Gastrointestinal Endoscopy, ASGE)指南建议不论大小的腺瘤均建议行内镜下治疗[35]。英国的指南也指出对于腺瘤在能确保安全的前提下建议行内镜下完整切除[36]。欧洲指南指出对内镜下明确诊断的LGIN病变，内镜下切除应该被考虑用来获得更加确切的组织学诊断；对内镜下不明确的病变在诊断后的1年里需要进行随访。另外，对内镜下诊断HGIN的病变，可以考虑应用内镜下切除治疗。对内镜下未明确诊断的HGIN病变，建议再次内镜检查取活检评估或者间隔6～12个月再次随访。强调上皮内瘤变的消失或者随访内镜活检的上皮内瘤变消失均不能排除进展为癌的风险[21]。

最终，因为胃上皮内瘤变病人存在同时性胃癌的风险，所以全胃均要进行筛查，并且在任何异常部位均要进行活检。在内镜切除治疗后均要进行内镜随访排除异时性胃癌的可能。就内镜监测策略，ASGE指南建议胃上皮内瘤变病变内镜切除治疗后的1年内进行内镜监测[35]。英国指南推荐对于未完全切除的息肉或者HGIN病变，在内镜治疗后的6个月内行内镜筛查；其他息肉切除后的1年内行内镜监测[21]。

6 展 望

胃上皮内瘤变的精确诊断、管理和监测对胃癌的早期监测和预防是至关重要的。普通白光内镜下发现和活检病理诊断不能对胃上皮内瘤变作出组织学精确诊断。近年来诊断模式的发展，如放大内镜联合IEE被期待用来改善胃上皮内瘤变的诊断率；内镜切除不仅应该被考虑用来治疗而且应该被考虑用来明确诊断上皮内瘤变病变。维也纳分类统一了日本和西方病理学家对胃上皮内瘤变的病理诊断的差异。但是对胃上皮内瘤变的治疗方式和随访目前仍存在争议，基于统一的病理诊断方式进行多中心前瞻性研究被认为是有意义的。

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