机械取栓和静脉溶栓治疗急性脑梗死的临床效果

高　凡,陈　晨,韩建峰*

(1西安交通大学第一附属医院临床研究中心,西安　710061;2西安交通大学第一附属医院神经内科;*通讯作者,E-mail:hanjianfeng-xjtu@163.com)

随着经济水平的不断发展,人口老龄化程度加重以及人们生活习惯和饮食结构的改变,脑梗死的发病率呈逐年上升的趋势,已成为我国第一致残以及第一致死病因,给患者及家庭带来极大的生理和经济负担,严重影响了人们的生活质量[1,2]。对于急性脑梗死,国际指南推荐的治疗方案是:除符合条件患者4.5 h内静脉溶栓外,在症状起始6 h内大动脉闭塞所致前循环急性卒中患者实施机械取栓治疗[3]。国外拥有先进的影像技术,在考虑行机械取栓治疗之前,能够应用多模态无创影像诊断是否存在颅内血管闭塞。而在国内,2015国际指南出现之前,大部分发病6 h内符合溶栓指征的患者均接受溶栓治疗,国际指南推出后,如果获得基线血管影像资料,包括计算机断层扫描摄影(CT)或者计算机断层摄影血管造影术(CTA),并且美国国立卫生院卒中量表评分(NIHSS)在3 h内9分,6 h内7分可以预示存在大血管闭塞,直接对患者行机械取栓术不再进行静脉溶栓[4]。

2015年发表于国际最具影响力医学期刊新英格兰的5个随机对照试验表明,机械取栓联合静脉溶栓在治疗大动脉闭塞所致大脑前循环卒中的患者时,其临床效果优于单纯的静脉溶栓[5-9]。然而目前国内外针对单纯机械取栓与单纯静脉溶栓相对比的研究依然有限。本次研究的主要目的是:在不采取干预措施的国内真实医疗环境中,对比基线资料相对均衡的溶栓与取栓两组患者,治疗后短期疗效、安全性以及住院医疗费用的差异性,进一步证实是否机械取栓相比静脉溶栓更具有优势。

1　对象与方法

1.1　研究对象

选取西安交通大学第一附属医院2013-05～2016-10入住神经内科的脑梗死患者作为研究人群。纳入标准:①符合WHO诊断急性脑梗死的诊断标准,年龄18-80岁;②患者接受静脉溶栓或者机械取栓治疗。排除标准:①近3个月有头颅外伤史或近2周内进行脑部等外科手术;②严重肺、肝肾功能不全;③近3个月有脑梗死史;④发病时伴有癫痫发作;⑤按照年龄、入院时NIHSS评分对机械取栓和溶栓患者进行匹配,排除不符合匹配条件的溶栓患者。

静脉溶栓组患者接受以下治疗:根据患者体重按照0.9 mg/kg计算需给予的rt-PA总量,总剂量的10%先从静脉推入,剩余剂量在随后60 min持续静脉滴注。输注结束后,以0.9%生理盐水100 ml冲管。溶栓后24 h复查头颅CT,排除出血后给予口服阿司匹林300 mg,1次/d。机械取栓组患者接受如下治疗:采用1%利多卡因10 ml局部浸润麻醉。用Sedingger技术穿刺右侧股动脉,置入6F动脉鞘,给予肝素3 000 U静脉注射,在导丝引导下送入6F导引导管,将导引导管头端送至病变动脉(椎动脉或颈动脉),造影显示动脉狭窄部位、程度、侧支代偿情况。在Raodmap下,用Silver-speed-14微导丝导引Rebar18微导管支架输送系统,将Rebar导管头端送过血栓部位。造影显示闭塞血管远端血流恢复,从Rebar内送入Solitaire AB支架(4-20 mm),回撤Rebar,释放支架,8 min后将支架撤出体外,检查取出的血栓。同时回抽导引导管内血液30 ml。再次造影显示取栓后图像,明确有无脱落血栓堵塞远端或其他血管。拔除动脉鞘,血管闭合器止血,包扎穿刺点,术后复查CT有无颅内出血。

该研究方案在西安交通大学第一附属医院伦理委员会审核通过,由于是回顾性研究,患者知情同意经过伦理委员会申请已经获得豁免,研究过程中患者所有隐私信息均已隐藏。

1.2　临床资料收集

1.2.1基础信息收集39例研究对象基线资料,包括性别、年龄、心血管危险因素(吸烟史、饮酒史、高血压史、糖尿病史、高脂血症、心肌梗死、心房纤颤、冠心病、脑卒中病史)、脑梗TOAST分型、梗死部位、入院时格拉斯哥昏迷评分(GCS)和NIHSS评分以及入院24 h内测量的血压、体温及实验室检验(空腹血糖、糖化血红蛋白、总胆固醇等检查结果)。血样采集均在患者入院后立即进行,使用一款自动生化分析仪(型号:BJ-G188,日立,日本)。

1.2.2临床结局利用患者临床表现,影像学检查结果和电子病历共同收集如下临床结局指标:①患者3个月后预后情况:采用改良RANKIN量表(mRS)对患者病发3个月后进行评分,评价患者康复期功能残疾水平。mRS评分为0-1分代表预后优,0-2分代表预后良好,mRS评分为3-6分,代表预后较差[10];②患者急性期神经功能恢复情况:采用NIHSS评分,计算发病24 h与发病之初NIHSS评分变化。NIHSS降低≥8分,代表神经功能改善良好;NIHSS降低<8分,代表神经功能改善较差[11];③症状性颅内出血:发病24 h内影像学检查显示颅内出血并且NIHSS评分在发病后7 d内升高大于4分或者颅内出血导致死亡[12,13];④身体其他部位出血:入院7 d内颅外出血;⑤脑实质血肿:患者接受溶栓或者取栓之后,影像学显示脑实质血肿;⑥院内死亡;⑦住院期间医疗开销:通过电子病历收集因脑梗在神经内科住院期间的医疗费用。

1.3　统计学方法

数据采用SPSS 19.0统计学软件进行处理。计量资料先进行正态性检验,符合正态分布的指标用均数±标准差来表示,不符合正态分布的指标用中位数(四分位间距)表示。计数资料用例数(百分比)表示。两组间计数资料的比较采用χ2检验或Fisher精确检验,计量资料(均为非正态分布)采用Wilcoxon秩和检验进行统计分析。研究机械取栓相比静脉溶栓是否在并发症发生率、住院死亡率以及术后短期神经功能改善方面具有优势,采用单因素和多因素Logistic回归分析,多因素Logistic回归中校正的变量包含年龄、入院时NIHSS评分。

2　结果

2.1　机械取栓与静脉溶栓患者临床基线资料描述

西安交通大学第一附属医院2013-05～2016-10入住神经内科的脑梗死患者共计7 153人,其中采用传统抗血小板、调脂治疗的患者7 041名,剩余112名患者中,4名行机械取栓和静脉溶栓联合治疗,26名行机械取栓术,8名行动脉溶栓治疗,74名行静脉溶栓治疗。按年龄、NIHSS评分将静脉溶栓患者与机械取栓患者进行匹配,接受静脉溶栓治疗的13名患者与接受机械取栓治疗的26名患者入组本次研究。

将采用机械取栓和静脉溶栓患者入院时临床基础资料进行统计学分析。机械取栓患者患有高脂血症比例(50.0%)低于静脉溶栓患者(84.6%),总胆固醇水平低于静脉溶栓患者[3.8(3.4-4.4)vs4.4(4.1-5.3)],差异均具有统计学意义(P<0.05)。两组患者在年龄、性别、梗死部位、TOAST分型、入院时GCS评分、入院时NIHSS评分、血管疾病危险因素等方面均未发现明显差异(见表1)。

2.2　机械取栓与静脉溶栓患者治疗后临床结局比较

与静脉溶栓患者相比,机械取栓组患者术后身体其他部位出血比例明显降低(46.2%vs3.8%,P=0.001),治疗90 d后mRS 0-1分的比例明显高于静脉溶栓组患者(P=0.025)。除此以外,机械取栓组患者入院平均总开销(94 094.4元)高于静脉溶栓组患者(27 649.7元),平均每日医疗费用也高于静脉溶栓组(P<0.001)。两组患者在症状性颅内出血、脑实质血肿、住院死亡发生率、治疗后24 h NIHSS变化≥8分、90天后mRS评分0-2、住院第一天之后的医疗费用方面均未发现显著差异(P>0.05,见表2)。

2.3　机械取栓治疗效果的单因素与多因素Logistic回归分析

经过单因素Logistic回归分析可以发现,机械取栓与静脉溶栓相比,前者可以明显减少身体其他部位出血的发生,OR值为0.047(0.005-0.455),但在减少颅内出血、降低发病24 h后的NIHSS评分及发病90 d后的mRS评分等方面,却未显示出其优势所在。从OR值上来看,机械取栓也有降低颅内出血的趋势,但是差异未显示统计学意义(见表3)。在校正年龄和入院时NIHSS评分后,多因素Logistic分析显示机械取栓能减少身体其他部位出血,OR值为0.018(0.001-0.500),在减少颅内出血、降低发病24 h后的NIHSS评分及发病90 d后的mRS评分等方面,机械取栓较静脉溶栓仍未显示出显著优势(见表4)。

表1机械取栓患者与静脉溶栓患者一般资料和实验室检查结果比较

Table1Comparisonofgeneralclinicaldataandlaboratoryresultsbetweenmechanicalthrombectomypatientsandintravenousthrombolysispatients

　　　　　研究因素机械取栓(n=26)静脉溶栓(n=13)P研究对象　年龄(岁)685(53-78)　66(58-69)0404　男性[例(%)]15(577)　7(538)　0819颈内动脉闭塞或大脑中动脉闭塞[例(%)]22(846)　12(923)　　0498TOAST分类[例(%)]0761　大动脉粥样硬化11(423)　7(538)　　心源性脑栓塞13(500)　6(462)　　其他类型2(77)　0(0)　　　血管疾病危险因素[例(%)]　吸烟史8(308)　6(462)　0345　饮酒史7(269)　3(231)　0795　高血压史20(769)　8(615)　0314　糖尿病史13(50．0)　6(462)　0821　高脂血症13(50．0)　11(846)　　0036　心肌梗死5(192)　1(77)　　0346　心房纤颤12(462)　8(615)　0365　冠心病8(308)　4(308)　1000　脑卒中病史5(192)　2(154)　0768入院时　体温(℃)366(362-368)364(36-365)0111　收缩压(mmHg)1445(130-164)　　　139(130-169)0917　舒张压(mmHg)825(75-100)　　80(69-98)0512　入院GCS评分8(7-13)　13(9-14)　0102　发病到入院时间(h)3(2-4)　　　3(3-35)0649　入院到治疗时间(h)1(05-2)　05(05-1)　0091　入院时NIHSS19(13-24)　　15(15-18)0519术前使用阿司匹林或氯吡格雷[例(%)]2(77)　　　4(308)　0060实验室检查结果　空腹血糖(mmol/L)69(57-88)　　74(59-95)0697　糖化血红蛋白(%)56(55-63)　　61(56-62)0322　总胆固醇(mmol/L)38(34-44)　　44(41-53)0037

3　讨论

本次回顾性队列研究对急性脑梗死患者单纯机械取栓和单纯静脉溶栓两组治疗方式的效果进行了较为全面的对比,结果显示机械取栓术后身体其他部位出血率相比静脉溶栓较低,术后90 d患者功能恢复情况较好,mRS 0-1分的患者比例明显高于静脉溶栓组,功能恢复和安全性上均有优于静脉溶栓的趋势。

表2机械取栓患者与静脉溶栓患者治疗后临床结局比较

Table2Comparisonofclinicaloutcomesbetweenmechanicalthrombectomypatientsandintravenousthrombolysispatients

　　　　　临床结局机械取栓(n=26)静脉溶栓(n=13)P症状性颅内出血[例(%)]5(192)5(385)0195脑实质血肿[例(%)]5(192)2(154)0768身体其他部位的出血[例(%)]1(38)　6(462)0001住院死亡[例(%)]2(77)　1(77)　1000治疗后24hNIHSS变化≥8分[例(%)]8(308)2(154)030090d后mRS[例(%)]　mRS0-2分12(462)　4(308)0357　mRS0-1分8(308)0(0)　　　0025住院时间(天)95(4-13)　　12(11-15)0113入院总医疗费用(元)940944(552029-1317723)276497(206469-540757)<0001入院第一天之后医疗费用(元)291586(185591-551820)　218710(150469-246757)0356平均每日医疗费用(元)102434(67562-219184)　　21241(17680-58834)　<0001

表3机械取栓治疗效果的单因素Logistic回归分析

Table3UnivariateLogisticregressionanalysisfortheeffectofmechanicalthrombectomy

　　　临床结局OR(95%CI)并发症　症状性颅内出血0381(0086-1679)　身体其他部位的出血0047(0005-0455)临床疗效　治疗后24hNIHSS变化≥8分　2444(0437-13671)　治疗后90dmRS0-2分1928(0472-7880)

表4机械取栓治疗效果的多因素Logistic回归分析

Table4MultivariateLogisticregressionanalysisfortheeffectofmechanicalthrombectomy

　　　临床结局OR(95%CI)∗并发症　症状性颅内出血0383(0082-1788)　身体其他部位的出血0018(0001-0500)临床疗效　治疗后24hNIHSS变化≥8分　2313(0401-13351)　治疗后90dmRS0-2分2183(0505-9444)

*校正年龄和入院时NIHSS评分

关于急性脑梗死的治疗,国际指南一直推荐在发病4.5 h内没有溶栓禁忌证的患者使用阿替普酶进行溶栓治疗,但伴随着介入手术治疗的发展和五个国际大型随机对照试验结果的发布,机械取栓逐渐成为急性脑梗死患者治疗的新选择[14]。然而在5项国际随机对照试验中,机械取栓治疗前均有采取静脉溶栓治疗,对于急性脑梗死患者发病后直接采用机械取栓术研究报道并不广泛,治疗效果仍然存在争议。Broeg-Morvay等[14]对单纯机械取栓和机械取栓联合静脉溶栓两组患者进行了观察对比,发现在出血比例上单纯机械取栓低于联合治疗组,与本次研究相似,但是并未发现mRS分数上面的差异。Coutinho等[12]也将单纯机械取栓与联合治疗急性脑梗死患者的效果进行了对比,不仅在死亡、短时间内NIHSS分数变化上没有发现差异,出血发生率和治疗90 d后mRS评分上的差异也没有统计学意义。国内田宇等[15]对动静脉联合溶栓与机械取栓进行了对比研究,发现机械取栓组症状改善较早,且远期预后较好,这与本研究中机械取栓组在发病后24 h NIHSS改善明显相一致。在本医院,神经内科临床专家通常的临床决策是通过CT/CTA及入院时NIHSS评分来判断患者病情,如果推断患者有大血管闭塞,直接进行机械取栓。本次研究将单纯机械取栓与单纯静脉溶栓治疗效果进行对比,不同于以往的国内外研究,结果发现直接机械取栓对于大血管闭塞的急性脑卒中患者,与静脉溶栓相比,急性期出血风险较小,远期预后改善较好,为机械取栓治疗效果提供了新的理论依据。

阿替普酶作为一种内源性的酶,可以在无纤维蛋白的条件下局部作用于血栓部位,激活纤溶酶原,从而快速溶解血栓。因此,阿替普酶具有较强的局部溶栓作用,然而由于溶栓作用所造成的出血性并发症也不容忽视[15]。机械取栓术所使用的Solitaire AB是可以完全回收的自膨式支架,通过支架释放再回收,牵拉血栓取出,能够迅速恢复血液流动,不会损伤内膜,降低血管痉挛的发生率[17]。不仅避免了静脉溶栓带来的出血高风险,并且可控制血栓再次形成,有助于改善神经功能恢复,提高患者生活质量[18],这也是在本次研究中发现机械取栓相比静脉溶栓有较低的出血发生率和更好的功能恢复的原因所在。

本次研究除了观察临床疗效和并发症以外,还对急性脑梗死患者入院后的医疗费用进行了分析。机械取栓患者入院总的医疗费用较静脉溶栓患者高,但是第1天之后(术后)的费用两组相差不大,可能是因为介入治疗采用的Solitaire装置以及手术费用高,因此两组患者医疗费用差异主要存在于入院后接受治疗的第1天。但是在2016年已有首篇报告机械取栓与静脉溶栓医疗费用的英文文章发表于医学经济学杂志,其中报告了机械取栓相比溶栓治疗,出院后长期的护理费用远低于静脉溶栓[19]。

本研究亦存在局限性。第一,研究为回顾性分析,研究者无法为收集数据进行事前计划,数据质量没有严格控制,未来将开展前瞻性研究,在临床设计、资料采集及研究实施中采取更严格的控制,对于提高证据等级、证实机械取栓的优越性更有意义。第二,研究存在混杂因素,尽管在多因素Logistic回归当中,我们对年龄和入院时NIHSS评分进行了校正,但是仍有很多潜在的混杂因素未考虑,例如心血管的多种风险因素。第三,研究为单中心研究,研究样本量小。在我院采用机械取栓和动静脉溶栓的患者仅112例,其中采用机械取栓治疗的患者26例,经年龄、入院时NIHSS匹配后,只有13例静脉溶栓患者匹配成功。样本量小可能难以发现机械取栓相比静脉溶栓潜在的优势性,也造成无法对更多的混杂因素进行校正,并且Logistic回归中95%可信区间较宽,结果不稳定。在表2单因素分析中,本研究已经发现机械取栓相比静脉溶栓90 d后预后改善的患者比例更多,身体其他部位出血的发生率小,未来将扩大样本量进一步证实该结果。

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