安徽省药品流通质量风险分级管理评价研究*

黄传华，席永宽，张　慧，魏　骅

(1.安徽中医药大学 医药经济管理学院，安徽 合肥 230012；2.安徽省食品药品审评认证中心，安徽 合肥 230001)

药品安全事件，特别是重大药害事件的发生，如“齐二药”“欣弗”“鱼腥草注射剂”等[1]，使公众对药品安全性高度关注。药品的安全隐患，除了使用过程中常见的不良反应，流通过程风险亦不可忽视[2]。风险管理的目的是提供有价值的数据评价药品风险及预处理因素[3]。药品质量风险贯穿药品全生命周期，如果忽视药品出厂后的潜在风险因素，药品质量将处于失控或无控状态[4]。近来，安徽省药监部门在对药品批发企业风险检查中发现诸多质量风险点，例如挂靠过票、购销无发票、养护中流于形式及冷链药品未提供在途温度记录等。此类风险点很容易导致药品出现假药、劣药、过期药、变质药等质量风险进而严重危及公众生命健康。为保障人民群众用药安全、有效，加强药品流通环节的质量风险管理尤为重要。本文从安徽省药品流通过程中批发环节的质量风险入手开展研究，以此为药品流通环节的质量风险管理提供参考。

一、基本概念

(一)药品流通质量风险

药品质量风险是指在整个药品生命周期中涉及质量方面危害产生的可能性、严重程度及可预测性三者的结合。药品流通是沟通生产、使用的重要环节，包括药品储存养护质量风险、药品运输质量风险及药品的销售过程质量风险等。我国药品流通行业引入风险概念是从2012年新修订GSP才开始的，发展时间较短[5]。

(二)药品质量管理风险分级管理

风险管理的概念是由美国Pennsylvania 大学的Solomon在1903年提出，在第二次世界大战中得到重视。风险管理是指各经济单位通过识别风险、衡量风险、分析风险，并在此基础上有效控制风险，用最经济合理的方法来综合处置风险[6]，以实现最大安全保障的有效管理方法[7]。对于风险分级，目前尚无统一性定义，近来我国银行业提出风险分级与资源匹配[8]，是基于银行各类风险的级别不同，筛选出关键风险，合理配置资源，达到有效控制风险的目的；吉林省食品药品监督管理局提出食品生产风险分级管理，依据食品企业生产类型、风险把控程度和信誉情况，在对风险解析的基础上，对照相应风险评定水准，把食品生产企业区分为不同危害等级，进行等级化监管。对于风险分级管理的方法，目前尚无现成可借鉴的方法体系，本文将综合风险管理工具中提到的风险优先系数RPN法(在ICH Q9药品风险管理工具FMEA中提到风险优先系数RPN，她是风险严重度S、频度O及探测度D的乘积[9]，其乘积大小即RPN的大小也暗含了风险的级别大小)、问卷调查法、实践调研法及SPSS统计分析法(包括率的卡方检验和参数估计)。

二、安徽省药品批发认证企业调研的基本情况

(一)样本的基本情况

1.GSP认证缺陷情况

国家2014年2月印发实施《药品经营质量管理规范现场检查指导原则》到2016年1月，共完成了274家法人及分支药品批发企业的现场检查，为全面、客观地统计安徽省药品批发企业GSP认证现场检查的风险点，笔者对2014年7月至2016年1月安徽省完成认证现场检查的86家药品批发企业进行了随机抽样分析，检查结果(见表1)，各地市企业分布情况(见图1)，企业规模情况(见图2)。

表1　86家企业检查结果汇总表

图1　86家企业各地市分布情况

图2　86家企业规模情况

2.企业调研缺陷情况

为全面、客观地统计安徽省药品批发企业存在的风险点，笔者从2014年7月至2016年1月安徽省完成认证现场检查的药品批发企业中随机抽取了36家进行了现场调研，检查结果(见表2)，各地市企业分布情况(见图3)，企业规模情况(见图4)。

表2　36家企业检查结果汇总表

图3　36家企业各地市分布情况

(二)调查方法

本文通过采用实践观察的方法深入药品批发企业，来调研企业在质量管理过程中实际存在的药品质量风险点，并对其分析汇总得出需要研究的数据，又结合抽样调查的方法从完成认证现场检查的企业中随机抽取了36家有代表性的药品批发企业深入调研，总结分析其风险点。再与从安徽省食品药品审评认证中心所抽取的现场检查缺陷数据比较，运用SPSS17.0来统计两样本缺陷项出现率的差异性。

图4　36家企业规模情况

三、安徽省药品批发企业质量管理风险的描述性统计与实证分析

(一)风险描述的统计指标

1.统计GSP认证缺陷出现率

对所抽取的86家企业的认证检查结果汇总分析后，各缺陷项的出现率(见表3)。

表3　认证现场检查各缺陷项的出现率

2.统计企业调研缺陷出现率

对所抽取的36家企业的现场调研结果汇总分析后，各缺陷项的出现率(见表4)。

表4　36家现场调研企业各缺陷项的出现率

(二)缺陷项出现率差异性比较

现场调研增加缺项00401、00402后，将所抽样86家企业认证现场检查各缺陷项的出现率与36家现场调研企业各缺陷项的出现率汇总后，结果如表5所示，缺陷项的出现率明显偏低，出现频率有所降低。

表5　缺陷项出现率汇总表

(三) 成组设计四格表资料的卡方检验

将GSP认证现场检查缺陷数据与企业实际调研缺陷数据进行汇总分析，运用两样本成组设计四格表资料的卡方检验，来比较两样本的同一缺陷项的出现率是否有差异性，如表6所示。

表6　两样本05201缺陷项的出现率比较

(四)结果统计

对表6两样本05201缺陷项出现率的差异性进行卡方检验后得出结果。

通过卡方检验，结果如表7所示：Pearson Chi-square的卡方值=0.681，双侧P=0.409>0.05，差异无统计学意义，尚不能认为两样本05201缺陷项的出现率有不同，两样本05201缺陷项的理论出现率为55.74%。

表7　两样本05201缺陷项的出现率比较卡方检验结果

注：a表示0单元格(0%)的期望计数少于5，最小期望计数为15.93。b表示仅对2×2表计算。

通过卡方检验，结果如表8所示：Pearson Chi-square的卡方值=23.397，双侧P=0.000<0.05，差异有统计学意义，可以认为两样本12201缺陷项的出现率有差异，且前者较小为19.60%，后者较大为69.40%。

对于00401、00402缺陷项而言，因无GSP认证缺陷数据，尚无法运用卡方检验进行缺陷项出现率的差异性比较。从表7的统计结果，可以认为各缺陷项两样本的出现率无差异，可进一步计算出各缺陷项两样本的理论出现率。然而，从表8 的统计结果，可以认为各缺陷项两样本的出现率有差异，为使数据更具有代表性和科学性，需要扩大调研企业样本量，再从所调研企业大样本数据中随机抽取两个或多个小样本，来统计所调研企业的各缺陷项的出现率，然后再与GSP认证现场检查所提供各缺陷项数据通过卡方检验进行差异性比较，若仍然有差异，须进行原因分析后再采取对策。

表8　两样本12201缺陷项的出现率比较卡方检验结果

注：a表示0单元格(0%)的期望计数少于5，最小期望计数为7.67。b表示仅对2×2表计算。

(五)率的参数估计

那么当α=0.05时，即为缺陷项总体出现率95%的置信区间。

经统计得各缺陷项总体出现率95%置信区间分别为： 05201(0.469，0.646)； 01001(0.436，0.613)；07101(0.323，0.497)；01704(0.338，0.514)；02601(0.355，0.531)；08605(0.214，0.376)；01101(0.214，0.376)；06102(0.199，0.358)；*00802(0.119，0.258)。

(六) 缺陷项出现率排序

由以上分析数据可知，各缺陷项的总体出现率95%置信区间，大部分均有交叉，暂以各缺陷项两样本的平均出现率即样本的理论出现频率进行排序得：05201(55.74%)>01001(52.46%)>02601(44.26%)>01704(42.62%)>07101(40.98%)>08605(29.51%)=01101(29.51%)>06102(27.87%)>*00802(18.85%)。按照新修订GSP严重缺陷、主要缺陷、一般缺陷标准分别进行排序：严重缺陷项有1项，即**00401缺陷项；主要缺陷项有1项，即*00802缺陷项；一般缺陷项有18项，由高到低排序得：05201(55.74%)>01001(52.46%)>02601(44.26%)>01704(42.62%)>07101(40.98%)>08605(29.51%)=01101(29.51%)>06102(27.87%)。

设定缺陷项出现率大于50%为高频次缺陷项，在30%和50%之间为中频次风险项，小于30%为低频次风险项。按照此标准，严重缺陷项中，**00401缺陷项的样本理论出现率暂以所调研企业缺陷项出现率代替为5.56%，为低频次风险项；主要缺陷项中，*00802缺陷项的样本理论出现率为18.82%，为低频次风险项；一般缺陷项中，高频次缺陷项有两项，即05201、01001；中频次风险项有3项，依次是02601、01704、07101；低频次风险项有3项，依次是08605、01101、06102。

四、安徽省药品批发企业质量管理风险分级评价与管理

(一)风险识别

对药品批发企业药品质量风险的识别，可以采用鱼骨图法，对现场相关风险因素进行识别，本文所调研12家企业，发现了13个缺陷项，运用鱼骨图法对其进行风险点的识别(见图5)，然后运用FMEA法进行风险评估与控制对策研究。

图5　药品批发企业药品流通质量风险识别鱼骨图

(二)风险分析

指对已识别出的风险作进一步定量或定性分析，确定风险发生的概率大小，严重程度及可预测性如何。为确定每个风险点严重度S、可能性O、可预测性D值，使本文的研究客观，特制作了调查问卷，随机选取12家医药批发企业的质量负责人等质量管理相关岗位人员进行问卷作答，共发放调查问卷168份，收回160份，除去数据缺失的，得到有效问卷154份，有效回收率91.7%。对回收的有效问卷结合所收到每家企业的质量风险评估表，然后对所得数据进行统计分析，最终得出每项的风险优先系数RPNx

= SxOxDx作为FMEA法的重要指标。

(三)风险评价

1.风险评价标准

对识别出的失效模式，逐一分析其原因及影响，并根据调研结果的各风险点评分均值，确定S、O、D值，进一步确定风险优先系数RPN值来确定风险等级。风险优先系数RPN是风险严重度(S)、发生几率(O)、可预测性(D)的乘积，即：RPN=S×O×D。RPN是FMEA的重要评价指标，其值越大说明风险越高，越需采取控制措施降低或消除风险。RPN的评价标准见表9。

表9　风险优先系数RPN的标准评价表

2.RPN值差异性分析

严重及主要缺陷项均只有一项，分别是**00401、*00802，无需进行差异性比较。对于05201、01001，12家企业所组成的RPN值样本数据分别为：6、8、12、8、8、6、9、12、16、6、4、6；8、9、12、9、8、18、24、27、12、8、16、32。为求得两样本所在总体的RPN均值是否有差异性，在此进行两独立样本均数的t检验，检验结果如表10、表11所示。

表10　05201缺陷项单样本Kolmogorov-Smirnov检验

注：a.检验分布为正态分布；b.根据数据计算得到。

表11　01001缺陷项单样本Kolmogorov-Smirnov检验

注： a.检验分布为正态分布；b.根据数据计算得到。

由表10可知，Z=0.746，P=0.633，P>0.05，在α=005检验水准上，可以认为5201缺陷项RPN值样本所在总体服从正态分布，满足t检验的条件；由表11可知，Z=0.815，P=0.519，P>0.05，在α=005检验水准上，可以认为01001缺陷项RPN值样本所在总体服从正态分布，满足t检验的条件，结果如表12、表13所示。

表12　组统计量

表13　独立样本检验

由表12及表13可知，方差齐性检验结果为F=9279，P=0.006，P<0.05，在α=0.05的检验水准上，可以认为两样本总体方差不相等，应该以表13第二行的结果为准，即T=-2.636，P=0.019<0.05，因此在α=0.05的检验水准上，差异有统计学意义，可以认为01001缺陷项总体的RPN均值大于05201缺陷项总体的RPN均值。

一般缺陷项中的各中频次风险项有3项，依次是02601、01704、07101。对于02601、01704、07101，12家企业所组成的RPN值样本数据分别为：16、12、18、18、9、12、16、16、18、27、24、8；16、12、12、4、6、8、8、9、12、4、6、6；8、12、12、16、16、6、9、8、6、6、6、6。为求得三个样本所在总体的RPN均值是否有差异性，在此进行完全随机设计资料的方差分析。检验结果如表14、表15、表16所示。

表14　方差齐性检验

表15　方差分析

表16　SNK-q检验a

注：均显示同类子集中的组均值。a.将使用调和均值样本大小=12.000。

依照α=0.05检验水准，表14的方差齐性Levene检验显示P=0.606，P>0.05，故可以认为各组样本资料方差齐性，由表15可知，组间与组内均方算出得F值为10.630，P为0.000，拒绝H0，差异有统计学意义，可以认为各组之间的RPN均值不全相等，通过表16的SNK-q检验，显示有两个子集，第一个子集的P值为0.717>0.05，在α=0.05水准上，差异无统计学意义，即01704、07101两个缺陷项的各个RPN值样本所在总体的均值无明显差异；第二个子集02601缺陷项的RPN值为16.17。但是两个子集之间有明显差异，综上，进行各缺陷项RPN值总体均值之间的风险度排序，由大到小依次为：02601(16.17)*>07101(9.25)=01704(8.58) (*> 表示显著大于)。同理，对于一般缺陷项中的3个低频次风险项08605、01101、06102，经方差分析后，各缺陷项RPN值总体均值之间的风险度排序，由大到小依次为：08605(13.17)>06102(7.17)>01101(6.42)。

五、结论与启示

本文在对安徽省药品批发企业质量管理风险进行调研的基础上，在认证现场的86家企业和在认证现场随机抽取36家企业，运用卡方检验进行缺陷项的差异性检验，并对缺陷项差异性进行排序，确定风险等级。在缺陷项确定的基础上再进行风险点的识别，运用FMEA法进行风险评估与控制对策研究。

从本次抽查调查的分析结果来看，在药品批发企业质量管理中，按风险等级对存在风险项按照由大到小顺序进行排列：企业设施设备的检查与维护、流通过程质量风险有效评估及控制，药品质量管理员的培训、定期对药品采购整体情况进行综合质量评审、药品质量信息的管理存档等等。因此在批发企业药品质量风险管理中，进行有意识进行风险识别与控制，加强设施设备检查维护，强化质量管理员的业务培训以及完善药品质量信息的存档管理就显得非常重要。

参考文献：

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