利培酮治疗首发精神分裂症患者所致催乳素水平异常与代谢综合征的关联性研究

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(临沂市精神卫生中心，山东临沂276005)

利培酮作为非典型抗精神病药物的一个代表，能显著改善精神分裂症患者的阳性症状、阴性症状以及认知功能，降低复发率，提高生活质量，因此目前临床上将其作为治疗精神分裂症患者的一线药物。随着在临床上的广泛应用，利培酮所引起的糖脂代谢紊乱以及血清催乳素水平的变化受到广泛关注。研究显示，精神分裂症、双相情感障碍患者发生代谢综合征的风险是普通人群的两倍多，约有34%的男性精神病患者及31%女性患者死于心血管意外事件，这远超自杀导致的死亡率[1-2]。这对患者的治疗依从性、生活质量甚至寿命提出了新的挑战。目前有关利培酮所致代谢综合征以及催乳素水平升高的相关研究较多，但是两者之间有无关联性以及在何时对高催乳素水平进行干预，国内的研究尚处于空白阶段。本研究旨在探讨使用利培酮治疗首发精神分裂症患者中，血清催乳素水平变化与代谢综合征发生的关系，进一步探索高催乳素血症的最佳干预时点，以期为临床用药提供参考。

1　对象与方法

1.1对象纳入标准：2016-2017年在我院门诊或住院治疗的、符合精神疾病诊断与统计手册第五版(DSM-V)关于精神分裂症的诊断标准首发精神分裂症患者；年龄在18～65岁；首发精神分裂症患者，基线PANSS总分≥70分；单一使用利培酮进行治疗，且巩固、维持期症状稳定者；基线催乳素水平、空腹血糖、甘油三酯(TG)和高密度脂蛋白(HDL-C)、腰围、BMI、血压处于正常值；受试者或其监护人签署知情同意书。排除标准：怀孕及哺乳期女性；患有高血压、糖尿病、脂肪肝、心肝肾功能不全患者；近1月内使用过糖皮质激素、避孕药等有可能影响催乳素水平或糖脂代谢的药物；有明显的自杀倾向。

1.2方法

1.2.1给药方法口服利培酮治疗，起始剂量1mg/d,根据患者情况，1周内调整至(3～5mg/d)，最大剂量6mg/d，研究期间均不合并其他抗精神病药物，睡眠障碍者可酌情应用小剂量苯二氮卓类药物，出现不良反应者可联用盐酸苯海索或普萘洛尔对症处理。治疗过程中给予普通饮食。

1.2.2疗效评定患者临床症状的评价指标为阳性与阴性综合征量表(PANSS)总分较基线的变化。PANSS减分率公式：(PANSS基线总分-PANSS终点总分) / (PANSS基线-30) ×100%。①无效：PANSS减分率小于30%；②好转：PANSS减分率介于30%～49%之间；③显著进步：PANSS减分率介于50%～69%之间；④痊愈：PANSS减分率大于等于70%。

1.2.3实验室及其他指标检测于治疗前、治疗第1月、2月、3月、6月末检测身高、体质量、腰围、血压、催乳素水平、空腹胰岛素、空腹血糖、三酸甘油酯和高密度脂蛋白(HDL-C)。检测前一晚9点后禁食，次日清晨7点采静脉血用以检测各项生化指标。患者升高、体重、腰围均有专人按照统一标准进行测量并计算。BMI=体质量/身高2(Kg·m2)。

1.2.4代谢综合征的判定[3]中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会修订后的关于代谢综合征的量化标准：①腹部肥胖：腰围男性>90cm，女性>85cm；②血TG≥1．70mmol/L；③血HDL—C<1.04mmol/L；④血压≥130/85mmHg；⑤空腹血糖≥6．1mmol/L或糖负荷后2h血糖≥7．8mmol/L或有糖尿病史。具备以上三项或更多者属于代谢综合征患者。

1.2.5统计学分析连续变量资料用均数、标准差、中位数，分类变量资料采用例数及百分数。基线数据中连续变量的统计学差异检测采用t检验的方法，在研究末期应用Pearson相关分析探讨催乳素水平与代谢相关指标之间的关系。显著性水平为0.05。

2　结果

本研究积累入组患者36例，脱落4例(2例换药，2例失随访)。完成研究的32例首发精神分裂症患者中，男性19例，女性13例，年龄(26.66±5.14)岁。

2.1PANSS量表评分首发精神分裂症患者，服用利培酮治疗后，随着时间的延续，患者的PANSS评分总分显著下降(P<0.01)。治疗1月末，利培酮的显效率为71.88%；好转13例，占40.63%(PANSS减分率在30%～50%)；显效10例，占31.25%(PANSS减分在50%～70%)。9例患者治疗无效，占28.13%(PANSS减分<30%)。治疗2月末，显效率为90.625%；好转6例(18.75%)，显效19例(59.375%)，痊愈4例(12.5%)(PANSS减分率≥70%)。治疗6月末、3月末与2月末病情改善结果基本相一致，总体有效率为90.825%；其中治疗第6月末，痊愈5例，占15.625%。

2.2代谢综合征与治疗初始相比，受试者在各时间节点的腰围、TG、HDL-C均出现显著变化(P<0.01)；在治疗进行到第2月末时，受试者的空腹血糖值出现升高(P<0.05)，在治疗进行至第3月末、第6月末时，空腹血糖值升高更加显著(P<0.01)(见表1)。

治疗进行至6月末，代谢综合征的发生率为18.75%，其中女性3例，占女性患者的23.08%(3/13)；男性患者3例，占男性患者的15.79%(3/19)。本研究中，女性患者发生代谢综合征的风险远高于男性患者。服用利培酮治疗的32例患者中，在治疗第6月末，腰围异常检出率占40.625%，三酸甘油酯异常检出率占25%，高密度脂蛋白检出率占15.625%，空腹血糖异常占12.5%。见表2。

表1　治疗前后不同时间点各项代谢指标比较(n=32，±s)

注：*P<0.01,**P<0.05

表2　治疗第6月末各项检测指标异常检出率(n，%)

2.3血清催乳素经利培酮治疗后，血清催乳素水平显著升高，约在治疗后第3月末催乳素水平达到高峰，之后逐渐下降；治疗第6月末血清催乳素水平与治疗第1月末催乳素水平接近，差异无统计学意义(P=0.318，P>0.05)。见表3。本研究发现，在不同时间节点高催乳素血症的发生率不同。在治疗1月末，发生率为65.63%，其中男性患者发生率为57.89%(11/19)，女性患者发生率为76.92%(10/13)；治疗2月末、3月末，发生率为90.63%，其中男性患者发生率为84.21%(16/19)，女性患者发生率为100%(13/13)，治疗第6月末，发生率为75%，其中男性患者发生率为68.42%(13/19)，女性患者发生率为84.62%(11/13)。由此可见，在不同时间节点中，女性发生高催乳素血症的几率均显著高于男性。

表3　不同时间点受试者血清催乳素水平±s，ng/ml)

注：与治疗前比较，*P<0.01

2.4血清催乳素水平与代谢综合征之间的关联性本研究进行至第6月末，对血清催乳素水平与各代谢指标进行关联性比较显示：血清催乳素水平与腰围、TG、FPG均无相关性(r=-0.094、P=0.607)，(r=0.213、P=0.241)(r=0.305、P=0.09)；与HDL-C呈负相关(r=-0.357、P=0.045)。本研究末期，6例发生代谢综合征患者与未发生代谢综合征患者的血清催乳素进行比较，差异无统计学意义(F=0.98，P=0.329)。

3　讨论

利培酮是目前最常用的二代抗精神病药物之一，随着在临床上的广泛应用，其越来越多的药物不良反应被精神科医生所关注，其中代谢综合征及血清催乳素升高是目前最受关注的问题。利培酮是多受体药物，与代谢相关的受体主要包括5-HT2C、5-HT2A、H1等受体，引起高催乳素血症可能与阻断5-HT2、D2受体有关，对D2受体的阻断降低了DA对催乳素释放的抑制作用，而对5-HT2受体的阻断降低了5-HT对催乳素释放的刺激作用[4]。由于利培酮对D2的占有率较高(63%～89%)，并且与D2受体结合较紧，解离慢，与其他非典型抗精神病药物相比，其发生高催乳素血症的风险显著增高[5-6]。

本研究结果显示，首发精神分裂症患者经利培酮治疗后病情逐渐好转，在观察随访末期有效率为90.825%，这一结果与目前多数研究结果相一致[7-8]。连续观察6个月，发生代谢综合征的比例为18.75%，其中女性患者发生率显著高于男性患者，代谢指标中腰围的异常检出比率最高。随着药物治疗的延续，血清催乳素水平在前3月内呈持续升高趋势，之后可能逐渐下降，在治疗持续第6月末时，血清催乳素水平显著下降，与治疗1月时水平相当；女性患者在各个检测时间节点上高催乳素血症的发生几率均高于男性。本研究提示，女性患者发生代谢异常的几率显著高男性患者。基于本研究中催乳素水平的变化趋势，建议临床实践中在治疗第6月时，对伴有代谢指标异常的高催乳素血症患者进行早期临床干预，而对于早期便出现乳房增大、泌乳、月经失调等表现的患者，也可提前进行临床干预。

本研究发现，在随访观察末期，血清催乳素水平与腰围、TG、FPG均无相关性，与HDL-C程负相关；发生代谢综合征患者与未发生代谢综合征患者的血清催乳素无统计学差异。尽管不同时间节点血清催乳素水平较基线时均显著升高，但是升高程度变异很大，这可能与个体之间的遗传异质性、基因多态性有关，也与本研究样本量偏小、随访时间过短有关，需进一步的研究。利培酮的其他作用受体[9]，如D3、5-HT6及其他神经递质也可能参与抗精神病作用，这些物质对代谢以及血清催乳素会产生何种影响，尚需进一步探讨。目前国内外多项研究均证实小剂量阿立哌唑，可降低抗精神病药物所致高催乳素血症[10-15]，也有个别研究提示二甲双胍对药物所致催乳素异常有显著改善作用[16-17]，这均为临床干预治疗提供参考。

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