质谱直接定量分析技术的应用进展

李中权，张　芳，苏　越，郭寅龙

(1.上海中医药大学，中医方证与系统生物学研究中心，上海　201203；2.中国科学院上海有机化学研究所，上海有机质谱中心，上海　200032)

质谱直接定量分析技术指待测样品在引入质谱离子源之前，不经色谱分离，直接利用质谱筛选能力对分析物进行含量测定。与传统质谱分析技术相比，质谱直接定量分析大大缩短了样品的检测周期，并能够满足在线原位分析的需求，在质谱分析领域备受关注。近年来，新型常压离子化技术的开发极大地促进了该技术的广泛应用。刘淑莹等[1]已对有关中药方面的应用研究进行了综述。尽管这些离子化技术能够直接检测多种不同类型的样品，但对于复杂样品，基质中含有多种内源性成分的含量常常是待测组分的数倍，直接检测可能会导致离子抑制或背景信号增强，进而降低方法检测的灵敏度和准确性。因此，采用质谱直接定量分析基质复杂的样品，前处理是一个重要环节。

本工作将着重对质谱直接定量分析采用的质谱技术、样品处理方法进行归纳和总结，并展望质谱直接定量分析的发展趋势。

1　用于直接定量分析的质谱技术

质谱直接定量分析能实现快速在线原位检测，主要是基于质谱离子化技术、高分辨和串联质谱技术，以及离子淌度质谱技术的不断创新和改进。

1.1　质谱离子化技术

离子源作为质谱仪的核心部件，其离子化效率和离子传输效率决定了质谱检测的灵敏度和稳定性。电子轰击离子化(EI)利用较高的能量(70 eV)轰击样品，主要检测到分析物碎片离子信息，无法利用分析物的准分子离子峰直接定量。电喷雾离子化(ESI)和基质辅助激光解吸离子化(MALDI)等软电离质谱的出现，为质谱直接定量分析奠定了基础，可通过被测物的准分子离子信号实现定量检测[2-3]。自2004年Cooks等[4-5]在ESI基础上研发出解吸电喷雾离子化(DESI)技术以后，无需复杂的样品前处理，直接在敞开式环境中检测的新型离子化技术不断被开发。目前，已开发的新型离子化技术已有40多种[1]，其中能用于质谱直接定量分析的有：纳喷雾离子化(nano-electrospray ionization, nanoESI)[6-7]、探针电喷雾离子化(probe-electrospray ionization, PESI)[8-10]、圆珠笔尖电喷雾离子化(ballpoint electrospray ionization, BP-ESI)[11]、木尖电喷雾离子化(wooden-tip electrospray ionization, Wooden-tip ESI)[12]、消融电喷雾电离(laser ablation electrospray ionization, LAESI)[13]、大气压化学电离(atmospheric pressure chemical ionization, APCI)[14-15]、表面解吸大气压化学电离(desorption atmospheric pressure chemical ionization, DAPCI)[16-17]、大气压热解吸化学电离(atmospheric pressure thermal desorption chemical ionization, APTDCI)[18]、激光二极管热解吸电离(laser diode thermal desorption, LDTD)[19]、实时直接分析(direct analysis in real time, DART)[20-23]、解吸电喷雾离子化(DESI)[24-28]、萃取电喷雾离子化(extractive electrospray ionization, EESI)[29-33]、解吸电晕束离子化(desorption corona beam ionization, DCBI)[34]、内部萃取电喷雾离子化(internal extractive electrospray ionization, iEESI)[35]、中性解吸萃取电喷雾离子化(neutral desorption-extractive electrospray ionization, ND-EESI)[36]、纸喷雾(paper spray ionization, PSI)[37-39]、大气压固体分析探针(atmospheric pressure solid analysis probe, ASAP)[40]、低温等离子体(low temperature plasma, LTP)[41-44]、碳纤维离子化(carbon fiber ionization, CFI)[45]、空气动力辅助离子化(air flow assisted ionization, AFAI)[46]、大气压辉光放电离子化(atmospheric pressure glow discharge ionization, APGDI)[47]、大气压基质辅助激光解吸离子化(atmospheric pressure matrix-assisted laser desorption/ionization, AP-MALDI)[48]、大气压彭宁电离(atmospheric-pressure penning ionization, APPeI)[49]、微辉光放电等离子体质谱(microfabricated glow discharge plasma, MFGDP)[50]等。各离子化技术的具体应用列于表1，虽然这些离子源结构各不相同，离子化机理也多种多样，但均可将样品(气态、液态和固态)直接离子化并进行质谱检测。定量分析的准确性和稳定性良好，同时还能实现快速在线原位分析。

1.2　高分辨和串联质谱技术

由于质谱直接定量分析无需色谱分离，基质的复杂性和较宽的样品浓度范围对质谱仪的分辨率、准确性提出了更高要求。高分辨和串联质谱技术的开发应用为复杂样品的直接分析提供了可能。具有高分辨能力的飞行时间质谱(TOF)、轨道离子阱质谱(Orbitrap)和离子回旋共振质谱(ICR)的分辨率均可达104以上，准确性为5×10-6，分析复杂样品时可提供目标化合物的准确分子质量，降低了背景信号干扰[51]。另外，TOF和Orbitrap的质量扫描范围均能达到104以上，使可测样品的种类从有机小分子扩大到分子质量超过2 000的大分子蛋白质、聚合物等[52-53]。

串联质谱技术(MS/MS)的开发与应用显著提高了质量分析器的整体性能。与单级质谱相比，MS/MS不仅能得到二级或者多级碎片离子信息，实现分析物的结构解析，而且可以显著提高分析物的信噪比(signal-to-noise ratio, S/N)，因此在直接分析复杂样品时，MSn可有效降低背景干扰，提高分析灵敏度和选择性[54]。多反应监测(multiple reaction monitoring, MRM)是QqQ定量分析中最常用的手段，结合内标法可有效克服基质效应对响应信号的干扰，并能同时完成多个目标化合物的检测，提高定性和定量的准确性。高分辨串联质谱包括四极杆-飞行时间质谱(Q-TOF)、飞行时间-飞行时间质谱(TOF-TOF)、线性离子阱-Orbitrap(LTQ-Orbitrap)、傅里叶变换-离子回旋共振质谱(FT-ICR)等，它们不仅能在全扫描模式下给出分析物的精确分子质量信息，而且大大提高了仪器的扫描速率和准确性。以FT-ICR为例，其分辨率可达106以上，准确性为10-6左右，仪器灵敏度不受分辨率的影响，可给出分析物的精确分子质量和同位素分布情况，非常适用于复杂基质体系中化合物的定性和定量分析[52]。

表1　质谱直接定量分析技术的应用Table 1　Application of direct quantification analysis by mass spectrometry

续表1

1.3　离子淌度质谱

离子淌度质谱(IM-MS)是一种将离子淌度分离与质谱联用的新型二维技术。与传统色谱-质谱联用技术的原理不同，IM-MS将漂移管置于离子源与质量分析器之间，根据气体样品离子与缓冲气体碰撞时碰撞截面(collision cross section, CCS)的不同，按照分子体积由小到大的迁移顺序初步分离。由于碰撞截面积大的离子发生碰撞的机会多，遇到的阻力大，因此迁移所需的时间较长；结构相同的带较多电荷的离子相较于单电荷离子，具有的电势能更高、迁移速度更快。根据这一原理，IM-MS主要分为漂移时间离子淌度质谱(DTIMS-MS)、行波离子淌度质谱(TWIMS-MS)和场不对称离子淌度质谱(FAIMS-MS)3类。与传统色谱分离技术相比，IM-MS表现出明显优势，不仅能在1 min内快速分离质荷比不同的离子，而且可有效区分同分异构体，检测灵敏度也得到显著提高[55]。另外，反向色谱预柱作为一种快速除盐的工具，与IM-MS结合可显著降低基质干扰、提高离子化效率，整个分析时间只需1.5 min[57]。目前，离子淌度与软电离技术以及高分辨、串联质谱技术的结合，已在蛋白质、氨基酸和同分异构体分析方面显示出快速、高通量等多种优势[55-57]。

2　质谱直接定量分析的前处理技术

复杂基质会影响待测分析物的解吸和离子化效率，同时降低检测灵敏度。因此，在质谱直接定量分析前进行相应的样品前处理，可以降低甚至消除基质的干扰；对痕量待测物进行相应的提取和富集，可有效提高检测的灵敏度和选择性。目前，质谱直接定量分析的前处理技术主要包含衍生化技术和萃取技术。

2.1　衍生化技术

衍生化技术是质谱直接定量分析中样品前处理的常用手段，采用该技术处理样品有很多优势。首先，可针对某些特定官能团进行衍生化，从而增强分析物的仪器响应，提高检测的灵敏度和选择性。例如，某些醇类、醛类、酮类、糖类等的质子亲和性差、酸性较弱、不易电离，若采用ESI或MALDI直接分析，检测灵敏度较差，而通过衍生化引入极性官能团或者直接使分子带电荷，可大大提高目标物的离子化效率，进而提高检测灵敏度和选择性[58-60]。其次，利用稳定同位素标记衍生化法向待测物中引入内标，可以提高某些化合物定量结果的准确性[57,61]。例如，对于难以直接质谱检测的脂肪醇，通过N-烷基吡啶同位素季铵化反应，可向目标物中引入季铵基团，提高质谱响应，使定量结果更加准确可靠[59]。

2.2　萃取技术

在分离和浓缩某些痕量半挥发或难挥发的有机化合物方面，萃取是一种强有力的前处理技术。目前，与质谱直接定量分析相结合的萃取技术主要有：液相萃取[22,40]、固相萃取[28,48]、微萃取[6-7,21,23,34,58,62-63]和QuEchERS(quick, easy, cheap, effective, rugged and safe)方法[20,44,50]。其中，微萃取集样品萃取、浓缩、解吸和进样于一体，无需或仅需少量溶剂，具有简单快速和高灵敏度、高选择性的特点，在质谱直接定量分析中得到广泛应用。QuEchERS方法因具有快速、简便、价格低廉以及安全可靠的特点，常与LC/MS结合用于农药多残留的分析检测；相比于LC/MS，敞开式离子化质谱检测更加直接、快速；将QuEchERS方法与敞开式离子化质谱结合，不仅能有效地排除复杂基质带来的干扰，还能缩短样本的分析时间，提高分析效率。

3　质谱直接定量分析的应用

随着离子化技术和质量分析器的不断改进，质谱直接定量分析技术在食品药品分析、环境样品分析、蛋白质分析、质谱成像分析、单细胞检测、在线反应监测等多领域中得到应用。

3.1　食品药品分析

食品、药品的质量好坏直接关系到人们的生命安全，面对复杂多样的样品基质和目标分析物，亟需一种快速、灵敏、准确的分析工具来实现样品的快速筛查和定量检测。2010年，普渡大学Cooks等[41-42]采用LTP直接对奶制品中三聚氰胺添加物以及人体体液中的滥用药物进行定量检测。该方法完成1个样品的检测只需5～10 s，检测限为0.25 μg/g，定量结果RSD在7.6%～16.2%之间，具有分析速度快、能耗小、无需溶剂等特点，可用于多种实际样品的快速半定量分析。再帕尔课题组[15]采用APCI结合高分辨质谱直接检测食用油，通过计算甘油三酯与甘油二酯类物质之间的比值变化，快速、准确地区分不同种类的植物油。

基于ESI离子化机理，新型探针离子化技术PESI和Wooden-tip ESI采用高电压将针内微量溶液快速离子化并被质谱检测，所需样品体积小(约2 μL)，可完成ESI无法直接分析的小体积样品的快速检测[8,12]。目前，PESI和Wooden-tip ESI均可检测人体体液中冰毒、吗啡、氯胺酮等非法药物，定量结果准确可靠。另外，PSI、DCBI、AP-MALDI、DESI、iEESI、LDTD-APCI和nanoESI也均可用于复杂样品中药物、代谢产物、毒品等物质的快速定量分析[6-7,18-19,24,34-35,37,39]。

3.2　环境样品分析

农残在人体内累积会引发严重疾病，快速的农残检测技术可为人体健康提供有力保障。但实际样品中农残含量较低，常规LC/MS方法的操作繁琐、耗时较长。快速、简单的样品前处理技术结合质谱直接定量检测分析可大大提高农残检测效率。目前，已报道的方法包括利用QuEchERS方法与MFGDP、DART或LTP离子化技术结合检测食物中农药残留；有机溶剂直接萃取并结合ASAP或DART测定蔬菜和植物油中有毒物质；固相萃取或固相微萃取结合DART定量测定水中除草剂、塑化剂；EESI直接实现水中药物的定量检测等[20-23,32,40,44,50]。这些方法均有效地缩短了样品前处理步骤，提高了分析效率，且检测限低，适用于农残的定量或半定量检测。

针对空气中含量较低且易挥发的有毒有害物质，液相微萃取结合MALDI-FTICR可实现香烟主流烟气中尼古丁的定量分析，检测结果RSD<9%[63]。APCI-MS实现了无需萃取、直接在线定量测定香烟烟雾中4种有害成分，其检测限为0.19～2.05 μg/L，相关系数r2>0.99[14]。此外，EESI-MS还可用于空气中有机气溶胶的直接测定。

3.3　蛋白质分析

质谱直接定量分析技术可用于分析蛋白质[52-53]。与其他敞开式离子化技术相比，MALDI和ESI在分析大分子物质方面更具优势。例如，采用MALDI-TOF可在不加标的情况下直接分析蛋白质，通过计算肽离子与基质离子丰度的比值实现定量[52]；利用ESI-MS可通过稳定同位素标记法对还原性寡糖进行相对定量分析，其相关系数r2=0.998 6，方法变异系数为10.2%[61]；另外，MALDI-TOF还可利用同位素标记法直接定量分析聚合纳米材料修饰的细胞穿透肽，无需提取分离，其准确性>90%，检测结果RSD<11%[53]。虽然质谱直接定量分析技术在蛋白质的快速、原位检测方面有较大优势，但由于离子化难度较大、蛋白质结构复杂，目前多以定性分析为主。

3.4　质谱成像分析

质谱成像(mass spectrometry imaging, MSI)技术将成像处理软件与质谱离子扫描技术相结合，利用该技术可得到蛋白质与小分子物质在生物体内的空间分布特征及其含量变化。随着离子化和高分辨技术的发展，MSI技术已在生物、医药等领域展现出广阔的应用前景。MALDI是一种“软”电离技术，结合高分辨质谱(FTICR、TOF-TOF)非常适用于生物体内蛋白质、多肽和磷脂类成分的成像分析，有助于疾病诊断[64-65]。敞开式离子化技术的发展极大地推动了质谱成像技术的应用，张新荣等[43]开发出LTP离子化技术，并成功地用于中国字画的成像分析，为艺术品鉴别提供了一种新方法[43]。再帕尔课题组[46]将AFAI离子化技术用于动物体内药物代谢的成像分析，气流辅助有效地提高了检测灵敏度。陈焕文等[17]采用DAPCI对文档字迹进行成像分析，为法庭鉴定提供了新手段。与二维质谱成像技术相比，三维质谱成像能更直观地反映分析物在立体空间的分布情况。例如，利用MALDI-TOF-TOF研究蟹脑组织神经肽和磷脂的空间分布情况，将7层水平组织切片的质谱成像数据利用三维方法构建分析物的立体图像，根据分析物立体空间含量分布的差异推断其对人体作用的大小[66]。DESI-LTQ-Orbitrap可用于食管癌组织中脂质类物质的三维质谱成像分析[27]。但由于离子化能力的限制，敞开式离子化技术主要用于小分子化合物的成像分析，而生物体内大分子的成像仍然以MALDI为主。

3.5　单细胞分析

通过分析细胞内代谢物质的组成和含量，可表征个体间的差异。但由于单细胞体积小、分析物含量低，对其进行定性检测非常困难，而准确的定量分析更具挑战性。张新荣课题组[9]用直径1 μm左右的探针扎入洋葱细胞内将代谢物富集于探针，然后利用PESI-MS方法检测到6种果聚糖、4种脂类和8种黄酮类化合物，并分别进行定量分析，为研究细胞代谢组学提供了可能。在此基础上，该课题组[10]采用按需喷墨打印装置，将细胞悬浮液以单细胞液滴的形式滴加于PESI离子源的钨针上，实现了单细胞表面磷脂的分析，在细胞区分和疾病诊断方面具有巨大潜力。另外，新型离子化技术结合高分辨质谱应用于单细胞成像是科学家们研究的热点，该技术可为人类基因组学研究和疾病诊断提供支持。然而，单细胞内小分子物质含量较多，且许多物质还处于相互转化的过程中，目前的检测手段多为破坏单细胞原有环境，导致细胞死亡，分析结果不能准确地反映细胞内部信息。因此，亟待开发一种细胞无损分析技术。

3.6　在线反应定量监测

质谱直接定量分析可实现反应体系中反应物、中间体和产物的相对定量分析。作为经典的离子化方式，ESI是在线反应监测最常用的离子源，通过连续进样的方式，将反应液注入ESI，监测目标化合物在整个反应过程中的含量[67]。敞开式离子化技术也可用于在线反应监测，例如，EESI可实现水果中有机物的在线监测，DESI可用于中间体的检测，PS可实现在线有机反应监测等[26,29-30,33,38]。酶促反应在人体生长代谢方面具有重要作用，MALDI和ESI均能实现在线监测酶的活性和数量，有利于酶抑制剂的筛选和酶促反应速率的调控[68-69]。由于反应体系中反应物和产物的含量均在不断变化，很难实现目标物质的绝对定量分析。较高浓度的反应物也会给在线监测带来一定困难。

4　结语与展望

质谱直接定量分析技术不需样品前处理或者只需简单的前处理，其快速、可在线原位分析的特点成为质谱发展的一种趋势。不同离子源之间通过互补，在单细胞检测、质谱成像以及在线反应监测方面展现出优越性。但由于现阶段多数新型离子化质谱在仪器装置、样品前处理操作和进样方式等方面仍处于研究阶段，相关操作步骤还未实现标准化，如果将该定量方法用于分析大批量实际样品，不仅要求仪器具有自动化进样和离子化检测装置，还需要研制普适性仪器，建立安全有效的方法。随着离子化技术的不断改进、样品制备方法的不断优化，以及质量分析器分辨率和灵敏度的提高，质谱直接定量分析将成为极具潜力的检测手段。

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2018年第5届中国原位电离质谱会议第一轮通知

为积极响应新丝绸之路经济带战略的共赢互惠理念，加速分析检测行业的巨大变革，由华质泰科生物技术(北京)有限公司发起的“2018年第5届中国原位电离质谱会议(AIMS2018)”将于2018年4月26～28日在西安举办。此次会议作为AIMS系列的连续第5届，将承袭日趋热门的原位电离基础理论研究和产业化落地步伐，应绿色、快速、便捷和原位检测之刚需，并将首次集中呈现已成燎原之势的精准医疗、四大组学(代谢、脂质、微生物、蛋白质)、表面材料剖析、生物体组织成像、农牧深加工质控等行业成果，以及藉由原位电离技术的关键应用而引致的深层技术变革和最新发现！我们深信，在国内外科学家的共同努力下，AIMS2018西安会议将成为新丝绸之路分析检测新技术开发和产品应用沿线合作与市场开拓的重要窗口和契机。我们诚挚地邀请您莅临这一盛会，与同僚共享新成果、启迪新思想、交流新热点、探索新市场，积极参与并推动实时科学与先进分析检测技术的快速发展！

更多详情请登录以下网址查阅。http:∥www.aspectechnologies.com/index.php?m=content&c=index&a=lists&catid=96

2018年第五届中国原位电离质谱会议组委会