孕晚期抗病毒治疗可降低HBV母婴传播——一项基于肝功能正常、HBV高载量孕妇的Meta分析

胡 芳，卢建军，林穗方

(1.广州医科大学附属广州市妇女儿童医疗中心儿童保健部，广东 广州 510623；2.中山大学附属第一医院医务处，广东 广州 510080)

我国现阶段育龄妇女乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染率仍处于高水平状态，估计为3.87%～9.98%[1]。发生HBV感染的年龄与疾病转归密切相关，在围生期、婴幼儿期、≥5岁感染，分别有90%、20%～50%和5%～10%发展为慢性感染[2]。HBV感染孕妇所生新生儿，即使进行主被动双重免疫，有5%～15%的母婴传播阻断失败风险[3]。母婴传播阻断失败的因素有孕妇HBeAg阳性、分娩前HBV-DNA高载量、宫内感染和病毒突变[4]。孕妇乙型肝炎病毒-脱氧核糖核酸(hepatitis B virus-DNA，HBV-DNA)高滴度是宫内感染的独立危险因素[2]。

对血清HBV-DNA高滴度的孕妇，目前有不少Meta分析认为[5-9]，在孕期服用拉米夫定、替比夫定等抗病毒药物可降低母血HBV-DNA水平，从而降低HBV母婴传播概率。然而，上述Meta分析未关注孕妇服药前肝功能是否正常等问题。目前各国指南或共识在孕妇服用抗病毒药物时血清HBV-DNA的阈值、开始服药时间、停药时间、抗病毒药物的选择等问题上也存在分歧[3]。因此，本文旨在评价肝功能正常孕妇在孕期服用抗病毒药物对阻断HBV母婴传播效果和安全性，为进一步降低HBV母婴传播干预方法提供循证医学证据。

1资料与方法

1.1检索策略

通过计算机检索PubMed、Web of Science、中国生物医学数据库(China Bio-medical database，CBM)、中国知网(China Knowledge Infrastructure Project，CNKI)、万方数据库、维普中文科技期刊数据库(VIP Chinese Science and Technology Periodical Database，VIP)等，并辅以文献追溯、手工检索等方法，收集2017年6月11日前公开发表的相关中英文文献。检索主题词包括乙型肝炎病毒、拉米夫定、替比夫定、替诺福韦、核苷(酸)类似物、抗病毒药物、孕妇、母婴传播、宫内传播、Hepatitis B virus、HBV、Lamivudine、Telbivudine、Tenofovir disoproxil、Nucleot(s)ide analogue、Antivirus drugs、pregnancy、vertical transmission、perinatal transmission、intrauterine infection。

1.2 资料选择的标准

1.2.1纳入标准

①研究类型为干预研究；②研究对象为肝功能正常的乙肝病毒感染孕妇及其所生婴儿；③干预措施：干预组在孕期接受替比夫定、拉米夫定或替诺福韦进行抗病毒治疗，对照组未接受任何抗病毒治疗(包括孕期未接受乙肝免疫球蛋白治疗)；④样本量>20(每组样本量>10)；⑤疗效判定指标为：新生儿出生后24小时内，主被动免疫前，静脉血HBsAg或HBV-DNA阳性诊断为宫内感染，或者婴儿接受主被动免疫后，7～12月龄随访，静脉血HBsAg或HBV-DNA阳性诊断为HBV母婴阻断失败。次要疗效指标为孕妇分娩前、产后6个月血清HBV-DNA滴度水平；⑥母儿安全性指标为：产后出血发生率、分娩孕周、新生儿出生体重、Apgar评分、有无畸形等；⑦孕妇未使用其他的抗病毒药物、免疫抑制剂、细胞毒性药物及皮质激素类药物。

1.2.2排除标准

①描述性研究、综述、系统综述、病例报告(无对照组)；②孕期应用乙肝免疫球蛋白或其他抗病毒药物的研究；③孕妇合并甲肝、丙肝、丁肝、艾滋病、梅毒、弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒等感染；④孕早期有先兆流产病史；⑤使用抗病毒药物前B 超检查提示胎儿发育畸形；⑥研究样本量<20例。

1.3资料提取

对纳入的文献按照Cochrane方法和Meta分析的要求整理数据，内容包括：第一作者、发表年份、研究地点、孕妇乙肝两对半、孕妇服药前HBV-DNA滴度、样本量、开始服药时间、结束服药时间、抗病毒药物名称、服用剂量、新生儿免疫接种方法、孕妇干预前HBV-DNA滴度、孕妇分娩前HBV-DNA滴度、新生儿出生后24小时内HBsAg/HBV-DNA情况、婴儿7～12月龄HBsAg/HBV-DNA情况、分娩孕周、产后出血率、出生体重、新生儿Apgar评分、产妇产后6个月HBV-DNA滴度等。由两名研究者独立提取资料，交叉核对，如遇分歧时由第三名研究者或研究组成员共同讨论决定。纳入的文献若出现信息缺失，通过信函向作者索取。

1.4 资料的质量评价

本文纳入的研究为实验研究，采用Cochrane协作网推荐的Jadad5分类量表评价纳入的文献质量，该量表主要包括是否随机分组、是否进行分配隐藏、是否实施盲法、是否描述退出或失访人数及原因。评分范围为1～5分，1～2分为低质量研究，3～5分为高质量研究。

1.5统计学方法

采用Revman 5.3软件进行Meta分析。先采用χ2检验判断研究的异质性，若P>0.1，I2<50%时，则不存在异质性，选择固定效应模型；若P≤0.1，I2≥50%时，存在异质性，选择随机效应模型；若异质性较大时，进一步采用敏感性分析及亚组分析。采用意向治疗分析原则，评价孕期服用抗病毒药物与儿童HBsAg/HBV-DNA阳性率的关联性结果采用危险比(risk ratio，RR)和95%置信区间，评价孕期服用抗病毒药物与产妇HBV-DNA滴度、分娩孕周、出生体重、Apgar评分之间的关联性结果采用标准化均数差(standard mean difference，SMD)和95%置信区间。采用亚组分析探索不同抗病毒药物(拉米夫定、替比夫定、替诺福韦)、不同开始服药时间、孕妇服药前HBV-DNA滴度与HBV母婴阻断效果的关联性是否有差异。发表偏倚采用漏斗图法进行评价。

2 结果

2.1纳入研究的一般情况及质量评价

本次共检出411篇文章，经过仔细阅读和分析，共有33篇文献纳入分析，文献纳入流程图详见图1。共纳入4 930个研究对象(干预组2 412名，对照组2 518名)；中文30篇，英文3篇；研究地点1篇在澳大利亚，其余均在中国，具体情况详见表1。本文纳入标准为肝功能正常的HBV慢性感染孕妇，大部分研究根据孕妇意愿进行抗病毒药物治疗，因此难以做到随机化和双盲。

图1按照PRISMA指南的文献检索流程
Fig.1 Process of retrieving literatures according to PRISMA guidelines

表1 纳入研究文献的基本特点Table 1 Characteristics of included literatures

第一作者发表年份研究地点孕妇乙肝两对半孕妇服药前HBV⁃DNA滴度样本量(干预-对照)孕妇服药时段药物种类新生儿干预措施疗效指标安全性指标Greenup[26]2014AustriaHBeAg阳性>1．0×107IU/mL58-20孕32周～产后12周替诺福韦酯出生HBIG+出生、2月、4月、6月疫苗 分娩前HBV⁃DNA水平变化、婴儿HBV感染水平 分娩孕周、产后出血率Zhang[27]2014北京HBeAg阳性>1．0×106copies/mL263-374(孕28～30周)～产后4周替比夫定出生、14天HBIG200IU+0/1/6月龄各1针疫苗新生儿和婴儿HBV感染水平分娩孕周、出生体重、Apgar评分Zhang[27]2014北京HBeAg阳性>1．0×106copies/mL55-374(孕28～30周)～产后4周拉米夫定出生、14天HBIG200IU+0/1/6月龄各1针疫苗新生儿和婴儿HBV感染水平分娩孕周、出生体重、Apgar评分邓勇[28]2015重庆HBsAg阳性≥1．0×106IU/mL82-75(孕24～36周)～产后1个月替比夫定出生200IUHBIG+0/1/6月龄各1针疫苗分娩前、产后6个月 HBV⁃DNA水平 张先华[29]2015湖北HBeAg阳性>1．0×107copies/mL48-47孕28周～产后12周替比夫定出生200IUHBIG+0/1/6月龄各1针疫苗分娩前HBV⁃DNA水平、 新生儿HBV感染水平 分娩孕周、出生体重、Apgar评分杨宏伟[30]2015河北张家口HBeAg阳性≥1．0×106copies/mL50-50孕28周～产后1个月替比夫定出生、1个月200IUHBIG+0/1/6月龄各1针疫苗分娩前HBV⁃DNA水平变化、新生儿和婴儿HBV感染水平王习习[31]2015江苏南京HBeAg阳性≥1．0×106copies/mL165-121孕中晚期～(产后1～3个月)替比夫定未交待 分娩前、产后6个月 HBV⁃DNA水平 葛宇黎[32]2015浙江丽水HBeAg阳性>1．0×106copies/mL16-22(孕28～30周)～产后3个月拉米夫定出生HBIG200IU+ 0/1/6月龄各1针疫苗新生儿和婴儿HBV感染水平葛宇黎[32]2015浙江丽水HBeAg阳性>1．0×106copies/mL20-22(孕28～30周)～产后3个月替比夫定出生HBIG200IU+ 0/1/6月龄各1针疫苗新生儿和婴儿HBV感染水平纪元元[33]2015山东青岛HBeAg阳性≥1．0×106copies/mL65-65孕28周～产后1个月拉米夫定出生、1个月200IUHBIG+0/1/6月龄各1针疫苗分娩前HBV⁃DNA水平变化、新生儿和婴儿HBV感染水平纪元元[33]2015山东青岛HBeAg阳性≥1．0×106copies/mL65-65孕28周～产后1个月替比夫定出生、1个月200IUHBIG+0/1/6月龄各1针疫苗分娩前HBV⁃DNA水平变化、新生儿和婴儿HBV感染水平Chen[34]2015台湾HBeAg阳性≥7．5IU/mL(8．0copies/mL)62-56(孕30～32周)～产后1个月替诺福韦酯出生HBIG100IU+ 0/1/6月龄各1针疫苗分娩前、产后6个月HBV⁃DNA水平新生儿和婴儿HBV感染水平出生体重楼建军[35]2015浙江余姚HBeAg阳性≥2．0×105copies/mL127-58孕28周～产后30天替比夫定出生、1个月200IUHBIG+0/1/6月龄各1针疫苗分娩前HBV⁃DNA水平变化、婴儿HBV感染水平 产后出血率吴华峰[36]2015河北任丘HBsAg阳性>1．0×107copies/mL76-80孕28周～产后6个月替比夫定出生HBIG200IU+0/1/6月龄各1针疫苗分娩前HBV⁃DNA水平变化、新生儿和婴儿HBV感染水平出生体重、Apgar评分胡卫红[37]2016云浮HBsAg阳性未交待46-40孕28周～产后6个月替比夫定出生200IUHBIG+0/1/6月龄各1针疫苗分娩前HBV⁃DNA水平变化、新生儿HBV感染水平 出生体重、Apgar评分邱波[38]2016四川攀枝花HBsAg阳性>1．0×106copies/mL60-60孕前(至少>12w)～分娩替比夫定出生200IUHBIG+0/1/6月龄各1针疫苗 分娩前、产后6个月HBV⁃DNA水平新生儿和婴儿HBV感染水平分娩孕周、出生体重、Apgar评分邱波[38]2016四川攀枝花HBsAg阳性>1．0×106copies/mL60-60孕24周～分娩替比夫定出生200IUHBIG+0/1/6月龄各1针疫苗分娩前、产后6个月HBV⁃DNA水平新生儿和婴儿HBV感染水平分娩孕周、出生体重、Apgar评分吴凯华[39]2016南京HBeAg阳性>1．0×106copies/mL60-60(孕24～28周)～分娩替比夫定未交待分娩前HBV⁃DNA水平变化出生体重、Apgar评分王海斌[40]2016云南HBsAg阳性未交待20-20孕20周开始替比夫定按指南分娩前HBV⁃DNA水平变化、新生儿和婴儿HBV感染水平出生体重、Apgar评分王海斌[40]2016云南HBsAg阳性未交待20-20孕24周开始替比夫定按指南分娩前HBV⁃DNA水平变化、新生儿和婴儿HBV感染水平出生体重、Apgar评分王海斌[40]2016云南HBsAg阳性未交待20-20孕28周开始替比夫定按指南分娩前HBV⁃DNA水平变化、新生儿和婴儿HBV感染水平出生体重、Apgar评分王海斌[40]2016云南HBsAg阳性未交待20-20孕32周开始替比夫定按指南分娩前HBV⁃DNA水平变化、新生儿和婴儿HBV感染水平出生体重、Apgar评分王海斌[40]2016云南HBsAg阳性未交待20-20孕36周开始替比夫定按指南分娩前HBV⁃DNA水平变化、新生儿和婴儿HBV感染水平出生体重、Apgar评分毛亚平[41]2017河南HBeAg阳性未交待92-92孕28周～分娩替比夫定出生HBIG200IU+0/1/6月龄各1针疫苗分娩前HBV⁃DNA水平变化、新生儿HBV感染水平 Apgar评分

2.2疗效和安全性指标的Meta分析结果

抗病毒药物治疗组新生儿、儿童7月龄、儿童12月龄HBsAg阳性率和HBV-DNA阳性率均显著低于对照组，抗病毒药物治疗组产妇分娩前HBV-DNA滴度水平显著低于对照组，差异具有统计学意义(均P<0.01,见表2。产妇产后6个月HBV-DNA滴度水平、分娩孕周、出生体重和Apgar评分，两组之间无差异，差异无统计学意义Z值分别为0.93、1.84、0.17、0.30，均P>0.05，见表2。

2.3敏感性分析

换用固定效应模型或随机效应模型进行合并，合并的效应值均与随机效应模型结果差异小，提示结果稳定。

2.4亚组分析

根据孕妇服用药物种类、服药前HBV-DNA滴度水平、开始服药孕周等亚组，分别探讨各亚组与各疗效指标之间的关系。亚组分析结果显示：服用拉米夫定、替比夫定，对婴儿HBsAg/HBV-DNA阳性率有保护作用(RR<1)，产妇分娩前HBV-DNA滴度水平下降(SMD<0)，差异有统计学意义(P<0.01)；服用替诺福韦，新生儿HBsAg/HBV-DNA阳性率下降(RR<1)、产妇分娩前HBV-DNA滴度水平下降(SMD<0)，差异有统计学意义(P<0.01)。孕妇服药时HBV-DNA滴度水平≥106IU/mL和≥107IU/mL组，各疗效指标的合并效应值差异有统计学意义(P<0.01)。孕晚期进行抗病毒治疗，各疗效指标的合并效应值差异有统计学意义(P<0.01)，见表3。

表2 抗病毒药物治疗组和对照组疗效和安全性指标的Meta分析结果Table 2 Meta-analysis on efficacy and safety indicators in antiviral treatment group and control group

表3 不同用药种类、用药阈值、开始给药时期与不同疗效指标之间的亚组分析Table 3 Subgroup analysis of different drugs, medication thresholds, initiation of administration and different efficacy indicators

注：-表示相应亚组无纳入分析的文献。

2.5发表性偏倚分析

以各研究的RR值为横坐标，RR对数值标准误(logRR)的倒数为纵坐标绘制成倒漏斗图，研究结果在中心线两侧分布较不均匀，说明纳入的分析相关文献可能存在一定的发表偏倚。

3讨论

对于HBV-DNA高载量、肝功能正常孕妇，孕期服用抗病毒药物是有效的、安全的。本研究发现：进行抗病毒药物治疗组，可以显著降低孕妇分娩前HBV-DNA滴度水平，降低HBV母婴传播率，且不影响新生儿分娩胎龄、出生体重和Apgar评分。HBV母婴传播包括宫内传播、产时传播及产后传播，后两种传播大多可经新生儿出生后接受乙型肝炎疫苗和乙肝免疫球蛋白主被动联合免疫，而宫内传播成为母婴阻断的难点和热点。宫内感染率与孕妇分娩前HBV-DNA水平呈正相关，有研究表明母血HBV-DNA在108IU/mL以上时，有高达约43%的宫内感染率；当HBV-DNA水平<1×106IU/mL时，将减少30%的HBV母婴传播风险；而HBV-DNA降至1×104IU/mL以下时，几乎不发生宫内感染[42]，降低母血中HBV含量有望减少宫内感染及免疫失败的发生。因此，对于HBV-DNA高载量、即使肝功能正常的孕妇，临床医务人员仍可为患者提供孕期服用抗病毒药物的知情选择权，以降低孕妇分娩前HBV-DNA滴度水平，从而有效降低HBV宫内传播。

对于HBV-DNA≥1×106IU/mL肝功能正常孕妇，孕晚期服用拉米夫定或替比夫定进行HBV母婴阻断是安全有效的。替比夫定是新型左旋核苷类药物，对HBV-DNA聚合酶具有特异性抑制作用；拉米夫定为第二代双脱氧核苷类抗病毒药物，可抑制HBV多聚酶的逆转录酶活性；替诺福韦是近年在全球上市的新一代抗病毒药物，具有强效抑制乙肝病毒复制的能力，且很少发生耐药。本研究发现拉米夫定、替比夫定的疗效确切，替诺福韦因相关研究较少而疗效不确切。拉米夫定、替比夫定和替诺福韦均为妊娠B级药物。多国指南均强烈推荐孕妇使用替诺福韦，且在我国替诺福韦的价格由每月1 470元降至490元[3]，有关替诺福韦疗效与安全性的研究正在积累更多的证据。因此，关于三种药物的选择，临床医生可根据患者经济状况、病情具体情况等进行选择。

本研究发现，对于HBV-DNA≥1×106IU/mL肝功能正常的孕妇，孕晚期服用抗病毒药物是安全有效的。这与AASLD指南[43]的HBV-DNA>2×105IU/mL、Keeff指南[44]的>1×107IU/mL且ALT升高和NICE指南[45]的>1×107IU/mL要求有较大出入，但与中国指南[2]、美国SMFM咨询系列[46]、EASL指南[47]和APASL指南[48]的要求几乎吻合。对于开始给药时间，仅中国指南[2]为妊娠第24～28周，其他指南[43-48]均为妊娠第28～32周开始。HBV经胎盘感染胎儿的时间主要发生在孕晚期，这可能是由于妊娠晚期，滋养细胞层逐渐变薄并形成绒毛血管膜，使HBV更易突破胎盘屏障。另外，孕晚期胎儿各器官已成形，用药安全。因此，目前产前阻断多于孕晚期进行。对于何时结束给药问题，本文认为产后可停药，这与中国指南[2]的观点相同。理由如下：①本研究发现：产妇在分娩或产后1～3个月停药，产后6个月HBV-DNA滴度水平与对照组相比均无差异;②婴儿分娩后，产妇继续服用抗病毒药物无益于阻断HBV宫内传播;③婴儿出生后及时接种乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白，有被动抗-HBs可预防HBV感染，可接受母乳喂养。而哺乳期妇女服用拉米夫定、替比夫定、替诺福韦时，最好暂停喂母乳[49]，这不利于母乳喂养，且增加患者经济负担;④长期抗HBV治疗，可致HBV变异、产生耐药及其他不良反应[50]。

本研究的优势：①本研究纳入的文献均为干预研究，论证强度较高；②HBV母婴阻断失败的诊断标准，本文选择新生儿和婴儿7月龄、12月龄HBsAg/HBV-DNA阳性率进行判断宫内感染和HBV母婴阻断失败，结果更准确可靠，不存在选择偏倚；③为确保统计效能，本研究纳入标准要求研究样本量>20。本研究的局限性：①本研究纳入标准为肝功能正常孕妇，有研究因研究对象中有肝功能异常者而被排除，这可能会造成一定的选择偏倚；②符合本研究纳入标准的文献大部分为中文文章，且几乎所有研究在设计时均未做到盲法，可能对研究结果产生一定的偏倚；③缺乏灰色文献，可能存在发表偏倚。

总之，HBV感染孕妇，随着孕晚期各脏器、器官负荷的增加，孕晚期有必要进行肝功能和HBV-DNA检测。若HBV-DNA≥1×106IU/mL，即使肝功能正常，也应考虑孕晚期口服拉米夫定、替比夫定或替诺福韦降低孕妇血中HBV-DNA载量，以降低HBV母婴传播。

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