静脉注射亚甲蓝缓解丙泊酚注射痛的临床研究

周裕凯，王瑛，张先杰，夏乐强，韩佳

(德阳市人民医院麻醉科，四川 德阳 618000)

丙泊酚有起效快、作用时间短和复苏质量高等优点，特别适用于无痛消化内镜等手术室外全身麻醉。但其会导致注射痛，其中1/3为重度疼痛，严重影响患者生活质量[1]，甚至导致致命并发症[2]。丙泊酚注射痛机理尚不明确，可能为游离成分直接刺激导致即刻疼痛，激活血管舒缓素-激肽系统释放缓激肽，使局部血管扩张，增加游离成分与血管末梢神经的接触，导致注射后10～20 s的延迟疼痛[3]。亚甲蓝(methylene blue，MB)是一种阳离子噻嗪类染色剂，也是鸟苷酸环化酶和NO(nitric oxide)合酶抑制剂，能直接阻碍感觉神经传导，治疗多种疼痛性疾病[4]，降低缓激肽和组胺介导的血管舒张反应[5]。

本研究拟通过与静脉注射利多卡因比较，观察亚甲蓝对丙泊酚注射痛的影响，以验证亚甲蓝是否能降低丙泊酚注射痛的发生率和程度，寻求一种新的预防丙泊酚注射痛的有效方法。

1 资料与方法

1.1 临床资料

经医学伦理委员会批准并签署知情同意书，选择2017年4月至2017年5月择期行无痛胃镜检查患者180例。纳入条件：年龄18～50岁，体重指数18～28 kg/m2，美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists,ASA)分级Ⅰ～Ⅱ级。排除条件：对所用药物有过敏史和禁忌的患者，体重<40 kg或>80 kg，孕期及哺乳期妇女，近期(两周内)服用镇痛药或镇静药，有精神疾病或语言交流障碍，外周血管疾病，急慢性疼痛综合征，经皮静脉穿刺困难(试穿次数超过两次)。终止研究指标：实验过程出现危及生命的紧急情况；实验次日拒绝电话随访。利用SPSS 22.0软件分配随机数字，将患者随机分为M和L两实验组及C对照组，每组60例。麻醉操作和电话随访分别由同1名麻醉医生完成。

1.2 麻醉方法

监测患者非注射侧上肢无创动脉血压、心电图、脉搏血氧饱和度，面罩吸氧，氧流量5 L/min。开放手背表浅静脉，以22G静脉留置针建立液体通道并连接三通，三通一端连接5 mL注射器，内装2 mL实验药物，另一端连接20 mL注射器，内装丙泊酚(200 mg/20 mL，20 mL/支，四川国瑞药业有限责任公司，批号：1605201)。5 mL注射器、留置针和三通的透明处用黑色胶布处理。实验设计者根据分组常温配置药物，配置完成后30 min内使用。注射丙泊酚前行预处理，在前臂距离腕部约5 cm处手工扎橡皮止血带， M组和L组分别静脉注射亚甲蓝(20 mg/2 mL，2 mL/支，济川药业集团有限公司，批号：1406012)20 mg和2%利多卡因(100 mg/5 mL，5 mL/支，湖北天药药业股份有限公司，批号：31602211)40 mg，以0.5 mL/s速度注射完毕。C组则静脉注射同容量生理盐水。止血带阻断静脉1 min后松开，0.5 mL/s静脉注射1%丙泊酚进行麻醉诱导，直至患者意识消失(即呼之不应，睫毛反射消失)。

1.3 观察指标

注射丙泊酚时，实施操作的麻醉医师每隔5 s询问患者注射部位的疼痛，用Ambesh四分法[6]评估注射痛发生率和严重程度：0分，无痛(反复询问患者无疼痛)；1分，轻度疼痛(通过询问，患者方述疼痛，但无肢体退缩、乱动等表现)；2分，中度疼痛(主动给医生汇报疼痛，或询问后述疼痛并有轻度的肢体乱动或退缩)；3分，重度疼痛(剧烈，表情痛苦，有皱眉，缩手、流泪等动作)。Ambesh四分法评估>0分认为有注射痛发生。1 d后电话随访，询问患者注射部位是否有疼痛、瘙痒、红肿、水疱等其他局部不良反应，或其他全身不适。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 一般资料

180例患者中有178例完成并纳入研究，2例患者因次日拒绝电话随访，退出该研究。3组患者性别、年龄、体重指数和ASA分级差异无统计学意义，见表1。

表1 3组患者的一般资料对比±s)

2.2 丙泊酚注射痛发生率及程度比较

如表2所示，对照组疼痛发生率(91.5%)明显低于两实验组(M组40.0%，L组27.1%)(P<0.05)。但两实验组间疼痛发生率比较无统计学意义(P=0.137>0.017)。

3组患者注射痛程度亦存在明显差异。C组以中、重度疼痛为主，分别为14例(23.7%)和36例(61.0%)，分别与两实验组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。实验组以轻中度疼痛为主， M组有12例(20.0%)轻度疼痛，4例(6.7%)中度疼痛；L组分别为6例(10.2%)和6例(10.2%)。M组和L组注射痛程度比较差异无统计学意义(P=1.00)。

表2 3组患者注射痛Ambesh评分对比[n(%)]

*P<0.017，与C组注射痛发生率比较；#P<0.05，与C组注射痛程度比较。

2.3 注射部位局部及全身不良反应

次日对患者进行电话随访，除2例患者拒绝外，其余患者均回答注射部位未出现疼痛、瘙痒、红肿、水疱等局部不良反应，亦无其他全身不适。

3 讨论

目前预防丙泊酚注射痛主要有以下两种方法，生理学方法：选择粗大静脉及降低注射速度[1]，稀释丙泊酚注射液[7]等；药理学方法：使用昂丹司琼[8]、硫酸镁[9]、利多卡因[10]等预处理或混合注射。所有方法均不能完全避免注射痛发生，即使最有效的利多卡因预处理[1]，仍有较多缺点：利多卡因剂量过大能增强丙泊酚中枢抑制作用[11]，使药物颗粒增大引起肺动脉栓塞[12]。所以研究丙泊酚注射痛意义深远，亟需新的有效预防方法，本研究显示亚甲蓝能有效地降低丙泊酚注射痛发生率到40%，且注射痛程度也明显降低(表2)。

静脉注射亚甲蓝能治疗高铁血红蛋白和氰化物中毒，本研究所用剂量在此安全范围内，次日电话随访均无不良反应。亚甲蓝减轻丙泊酚注射痛机制可能为：亚甲蓝作为NO合酶抑制剂，产生超氧负离子使细胞外NO失活,减轻生物化学因素导致的外周神经疼痛[13-14]，降低缓激肽介导的血管舒张反应[5]，使游离丙泊酚和血管神经末梢接触减少。通过以上途径，亚甲蓝影响丙泊酚注射后的即刻疼痛和延迟疼痛。

注射痛评估方法主要有：Ambesh四分法[6]和视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)。Ambesh四分法由医师通过询问并观察患者言语、表情和手臂回抽动作等，划分疼痛程度，该法简单易用，但受评估医师主观影响。VAS法由患者本人对疼痛感受进行实时评估，采用评分卡将疼痛量化，但丙泊酚抑制患者意识，影响评分准确性。本研究采用Ambesh四分法，为降低主观性差异，评分均由同1名麻醉医师完成。

综上所述，静脉注射亚甲蓝 20 mg降低丙泊酚注射痛的有效性与40 mg利多卡因预处理相似。该方法可作为预防静脉注射痛的一种新选择，亦可用于对利多卡因使用有禁忌或对局麻药过敏患者的丙泊酚静脉诱导。

[1] Jalota L,Kalira V,George E,etal.Prevention of pain on injection of propofol:systematic review and meta-analysis[J].BMJ,2011,342(4):1-18.

[2] Zeidan A.Profound pain due to propofol injection triggered bronchospasm in a smoker-A case report[J].Middle East J Anaesthesiol,2006,18(5):939-942.

[3] Honarmand A,Safavi M.Prevention of propofol-induced injection pain by sufentanil:a placebo-controlled comparison with remifentanil[J]．Clin Drug Investig,2008,28(1):27-35.

[4] Zhang X,Hao J,Hu Z,etal.Clinical Evaluation and Magnetic Resonance Imaging Assessment of Intradiscal Methylene Blue Injection for the Treatment of Discogenic Low Back Pain[J].Pain Physician,2016,19(8):1189-1195.

[5] Grossmann M,Dobrev D,Himmel HM,etal.Ascorbic acid-induced modulation of venous tone in humans[J].Hypertension ,2001,37(3):949-954.

[6] Canbay O,Celebi N,Arun O,etal.Efficacy of intravenous acetaminophen and lidocaine on propofol injection pain[J].Br J Anaesth,2008,100(1):95-98.

[7] Soltesz S,Diekmann M,Mitrenga-Theusinger A,etal.Reduced pain on injection with a 0.5% propofol emulsion during induction of anesthesia[J].Eur J Anaesthesiol,2012,29(3):162-163.

[8] Pei S,Zhou C,Zhu Y,etal.Efficacy of ondansetron for the prevention of propofol injection pain:a meta-analysis[J].J Pain Res,2017,10:445-450.

[9] Li M,Zhao X,Zhang L,etal.Effects and safety of magnesium sulfate on propofol-induced injection pain,a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Int J Clin Exp Med,2015,8(5):6813-6821.

[10] Lang BC,Yang CS,Zhang LL,etal.Efficacy of lidocaine on preventing incidence and severity of pain associated with propofol using in pediatric patients:A PRISMA-compliant meta-analysis of randomized controlled trials[J].Medicine (Baltimore),2017,96(11):e6320.

[11] Tan LH,Hwang NC.The effect of mixing lidocaine with propofol on the dose of propofol required for induction of anesthesia[J].Anesth Analg,2003,97(2):461- 464.

[12] Davies AF,Vadodaria B,Hopwood B,etal.Efficacy of microfiltration in decreasing propofol-induced pain[ J].Anaesthesia,2002,57(6):557-561.

[13] Harvey BH,Duvenhage I,Viljoen F,etal.Role of monoamine oxidase,nitric oxide synthase and regional brain monoamines in the antidepressant-like effects of methylene blue and selected structural analogues[J].Biochem Pharmacol,2010,80(10):1580-1591.

[14] Miclescu AA,Svahn M,Gordh TE.Evaluation of the protein biomarkers and the analgesic response to systemic methylene blue in patients with refractory neuropathic pain:a double-blind,controlled study [J].J Pain Res,2015,8 (default):387-397.