胸腺肽联合奥沙利铂对肺癌恶性胸腔积液患者的疗效和血清炎性因子及T淋巴细胞的影响

王正洪，方亮，蒋明东，尹晓玲

(重庆市第九人民医院，重庆 北碚 400700)

肺癌是对人类生命健康构成威胁最大的恶性肿瘤之一，近年来，肺癌的发病率和死亡率明显增高[1]。恶性胸腔积液(malignant pleural effusion，MPE)是肺癌晚期患者常见的并发症，随着积液量的增长，压迫心脏及肺周围组织，导致患者呼吸困难，出现胸闷、咳嗽、乏力等症状，严重影响患者的生活质量、缩短患者的生存周期[2-3]。单纯局部手术或胸腔灌注化疗药物治疗效果不佳[4-6]。目前，置管引流手术辅以胸腔注药被认为是临床标准治疗方案。胸腺肽和奥沙利铂是肺癌伴MPE患者行胸腔置管引流手术常用的辅助治疗药物[7-8]。本研究选取90例行胸腔置管引流手术肺癌伴MPE患者，分析两药联合使用对患者疗效、血清炎性因子和T淋巴细胞亚群的影响。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选取本院2014年1月至2016年9月收治的肺癌伴MPE患者90例，按照抽签法随机分为两组，对照组和观察组各45例。其中对照组中男性29例，女性16例，年龄33～65岁；肺癌病理类型：腺癌27例，鳞癌9例，大细胞肺癌2例，小细胞肺癌7例；胸腔积液中量29例，胸腔积液大量16例。观察组中男性27例，女性18例，年龄35～67岁；肺癌病理类型：腺癌26例，鳞癌8例，大细胞肺癌3例，小细胞肺癌8例；胸腔积液中量31例，胸腔积液大量14例。两组受试者性别、年龄、病理类型及胸腔积液量比较，差异均无统计学意义，可进行对照实验。本人及家属知情，且本人签署知情同意书，本研究获得医院伦理委员会批准。

1.2 纳入标准和排除标准

纳入标准：(1)受试者均符合肺癌IV期诊断标准；(2)受试者经胸部CT、胸水细胞学检查和胸腔超声等确诊为MPE；(3)受试者体内有肿瘤细胞和胸腔积液；(4)受试者无其他原发性恶性肿瘤；(5)受试者遵医嘱用药，依从性良好。排除标准：(1)受试者非肺癌所导致的MPE；(2)受试者胸腔仅有极少量积液；(3)受试者患有严重心、肝、肾等原发性疾病或伴有神经系统疾病；(4)受试者为妊娠期或者哺乳期妇女。

1.3 治疗方法

所有受试者均行胸腔置管引流手术，待B超证实胸腔积液完全引流后开展胸腔灌注药物治疗。治疗前1 d，每晚口服10 mg氯雷他定，持续1周，持续到治疗后第6天。每次胸腔注药前30 min，肌内注射25 mg盐酸异丙嗪以防过敏，肌内注射20 mg甲氧氯普胺预防胃肠道反应；并将10 mg地塞米松和10 mL 2%利多卡因用10 mL 0.9%氯化钠稀释后，通过引流管注入胸腔，预防和减轻胸膜反应。在常规治疗基础上，对照组胸腔注射奥沙利铂(浙江海正药业股份有限公司，国药准字：H20093811)，每次100 mg/m2，每周1次；观察组在对照组的基础上，胸腔注射胸腺肽(湖南一格制药有限公司，国药准字：H20003131)，30 mg/次，每周1次。胸腔注药结束后，用肝素帽封导管。嘱咐患者在家属陪同下，去枕平卧约15 min，转动体位90度，翻身3圈，加强药物与胸膜充分接触。用药48 h后，再行胸腔积液引流。4周为1个治疗周期，持续治疗两个周期。

1.4 疗效评价和标本检测

评价标准：按照WHO标准评价受试者胸腔积液疗效[9]。完全缓解：患者胸腔积液被彻底引流，积液消失至少维持1个月；部分缓解：治疗后患者胸腔积液减少量超过50%，并至少维持1个月；稳定：治疗后患者胸腔积液减少量不足50%或者积液增加量不足25%；进展：患者胸腔积液显著增多。临床有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%，疾病控制率=(完全缓解+部分缓解+稳定)/总例数×100%。

标本检测：取所有受试者治疗前后空腹静脉血2～3 mL，低温离心取上清，置-20 ℃保存备用。检测指标：C反应蛋白(CRP)和降钙素原(PCT)；检测仪器：POCT免疫定量分析仪FIA8000(基蛋生物科技股份有限公司)。T淋巴细胞亚群检测指标：CD4+和CD8+；检测仪器：FACS Calibur流式细胞仪(美国Becton Dickison公司)。所有检测试剂盒均购自上海酶联生物科技有限公司，操作均严格遵循说明书。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 两组肺癌伴MPE患者治疗后临床疗效比较

治疗后，观察组完全缓解9例(20.00%)，部分缓解31例(68.89%)，稳定3例(6.67%)，进展2例(4.44%)；与对照组相比，观察组临床有效率和疾病控制率均较高，比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组肺癌伴MPE患者治疗后临床疗效对比 [n(%)]

*P<0.05，与对照组相比。

2.2 两组肺癌伴MPE患者治疗前后血清CRP和PCT水平的变化

治疗前，观察组和对照组血清CRP和PCT水平无明显差异(P>0.05)；治疗后，观察组血清CRP和PCT水平分别为(21.07±3.16)mg/L和(0.65±0.38)ng/mL，对照组血清CRP和PCT水平分别为(28.11±5.24)mg/L和(0.97±0.56)ng/mL，均明显低于治疗前本组水平(P<0.05)，且观察组低于同期对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

时间例数CRP(mg/L)PCT(ng/mL)对照组 治疗前4536．94±8．321．53±1．35 治疗后4528．11±5．24#0．97±0．56#观察组 治疗前4537．37±8．511．69±1．24 治疗后4521．07±3．16∗#0．65±0．38∗#

*P<0.05，与同期对照组相比；#P<0.05，与本组治疗前相比。

2.3 两组肺癌伴MPE患者治疗前后血清T淋巴细胞亚群水平的变化

治疗前，两组T淋巴细胞亚群水平无明显差异(P>0.05)；治疗后，观察组CD4+和CD4+/CD8+水平为(49.39±5.84)%和(1.84±0.63)%，对照组CD4+和CD4+/CD8+水平为(41.82±5.37)%和(1.58±0.55)%，均明显高于治疗前本组水平(P<0.05)，且观察组高于同期对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，观察组和对照组CD8+水平分别为(25.43±5.04)%和(26.34±4.17)%，略低于治疗前本组水平，比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

组别例数CD4+(%)CD8+(%)CD4+/CD8+对照组 治疗前4534．63±5．0427．42±5．631．34±0．52 治疗后4541．82±5．37#26．34±4．171．58±0．55#观察组 治疗前4533．78±4．9627．68±5．571．33±0．47 治疗后4549．39±5．84#∗25．43±5．041．84±0．63#∗

*P<0.05，与同期对照组相比；#P<0.05，与本组治疗前相比。

3 讨论

MPE是一种由肺癌、其他恶性肿瘤或胸膜原发性肿瘤引起胸腔积液量增多而超出正常生理范围内的病理症状[10-11]。晚期肺癌患者肿瘤转移或浸润胸膜是MPE诱发的首位原因，其发病机制包括：纵膈转移瘤阻塞纵膈淋巴管，导致淋巴管回流受阻；癌细胞扩散或其分泌物诱发毛细血管内皮细胞炎症反应，导致毛细血管通透性增加；瘤体血管自身分泌液等[12-13]。随着胸腔积液量的增多，肺癌患者常有胸闷、呼吸困难、咳嗽等压迫症状。临床单纯的胸腔置管引流术只能临时改善患者症状，且反复胸腔引流积液不仅导致机体感染、肿瘤转移等并发症，而且增加了患者的痛苦[14]。为提高胸腔积液引流手术临床效果需要联合局部灌注药物治疗。为探究更佳的治疗方案，本文选取90例行胸腔置管引流手术肺癌伴MPE患者，观察胸腺肽和奥沙利铂联合用药的临床疗效及对患者全身炎症反应、细胞免疫功能的影响。

奥沙利铂是新型的铂类抗癌药。胸腺肽能治疗各种细胞免疫功能低下的疾病，可作为肿瘤的辅助治疗[15]。两者联合用药，本研究结果显示，观察组临床有效率88.89%，疾病控制率95.56%，均明显高于对照组临床有效率64.44%，疾病控制率84.44%。说明两种治疗均能有效缓解肺癌伴MPE患者临床症状，且胸腺肽联合奥沙利铂治疗效果更佳。分析原因认为，行胸腔引流手术，能缓慢抽尽肺癌伴MPE患者胸腔积液，暂时改善患者呼吸困难等压迫症状。胸腔灌注胸腺肽联合奥沙利铂，可直接杀伤癌细胞，二者具有协同作用，能有效控制胸腔积液的增长。

有研究表明，炎症是肺癌恶性肿瘤的本质特征之一。CRP和PCT均是急性期反应蛋白，CRP参与组织及全身的炎症反应，在机体感染、外伤急性期和恶性肿瘤浸润时，血液浓度急速升高[16]。PCT是降钙素的合成前体，能更敏感地反应机体的早期感染，且与机体感染的严重程度具有相关性[17]。CRP和PCT在临床早期诊断胸腔积液病因具有一定的价值[18-19]。本研究结果显示，两种治疗方案均可有效降低血清CRP和PCT水平，说明胸腔引流手术联合奥沙利铂可缓解肺癌伴MPE患者全身炎症反应，降低血清CRP和PCT水平；在此基础上，联合胸腺肽治疗可使其症状进一步得到改善。分析原因认为，趋化因子如IL-8、IL-6，促进肺癌肿瘤细胞的增殖和扩散，诱导全身炎症反应。奥沙利铂是草酸铂类药物，抗肿瘤效果明显，有效抑制趋化因子的分泌；联合胸腺肽治疗，进一步降低趋化因子释放，降低全身炎症反应[20]。此外，采用胸腔内注射的给药方式能有效增加药物浓度，直接接触并杀伤癌细胞。两者联合用药，有助于肺癌伴MPE术后患者降低血清CRP和PCT水平。

另有研究表明，肺癌患者肿瘤的发展与机体免疫功能下降密切相关，MPE是晚期肺癌患者主要的并发症，且肺癌伴MPE患者免疫功能被不同程度地抑制[21-22]。本研究结果显示，两种治疗方案均可有效升高CD4+和CD4+/CD8+水平，略降低CD8+水平，说明胸腔引流手术联合奥沙利铂可使肺癌伴MPE患者免疫功能部分恢复；在此基础上，联合胸腺肽治疗可使其免疫功能进一步得到改善，激活细胞免疫。分析原因认为，细胞免疫在机体抗肿瘤免疫中具有重要的地位，T淋巴细胞发挥着中心调控肿瘤免疫的作用[23-24]。奥沙利铂是新一代的铂类化疗药物，主要通过交联DNA，抑制核酸合成，诱导肿瘤细胞凋亡，触发患者免疫学反应，提高血清CD4+和CD4+/CD8+水平，发挥抗肿瘤活性作用。胸腺肽是一种免疫调节药，促进T细胞成熟，激活机体细胞免疫。两者联合用药，有助于肺癌伴MPE患者提高血清CD4+和CD4+/CD8+水平，降低CD8+水平，增强机体免疫功能。

综上所述，在胸腔置管引流手术基础上，胸腔灌注胸腺肽联合奥沙利铂治疗，可进一步改善肺癌伴MPE患者临床症状，降低全身炎症反应，促进机体免疫功能的恢复，具有重要的临床价值。

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