胆囊神经内分泌癌的临床诊治特点及预后分析

王统华,周喜汉,蒋 旗

(右江民族医学院附属医院消化内科，广西百色 533000)

胆囊神经内分泌癌是临床上一种较少见的恶性肿瘤，是上皮肿瘤所产生，其起源至今仍存争议，因神经内分泌细胞多分布于胃肠道，胃肠道多功能干细胞是其主要来源，而非来自其他部位的细胞迁移，神经内分泌细胞并非存在于胆囊内[1]。据

A:HE染色， B：CK染色， C：EMA 染色，D：Syn染色

图1胆囊神经内分泌癌免疫组织化学染色结果(×200)

最新WHO的分类定义，各种器官系统性分类，根据神经内分泌肿瘤的分化阶段进行分类：按其分化程度病理类型分为3型：典型类癌(低度恶性)、非典型类癌(中度恶性)和小细胞癌(高度恶性)。有学者证明当胆囊炎患者胆囊黏膜发生肠上皮或胃上皮化生时可出现神经内分泌细胞；同时目前发现多数胆囊神经内分泌癌患者合并胆囊结石、胆囊炎，因此有学者认为胆囊神经内分泌癌来源于化生的胆囊黏膜细胞[2]。然而目前有关胆囊神经内分泌癌并淋巴结转移方面的文献较少，少见对胆囊神经内分泌癌不同病理类型淋巴结转移的临床特点及预后比较方面的临床报道。本文对本院诊治的13例胆囊神经内分泌癌病例特点进行分析总结。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2010年4月至2016年4月在本院接受根治性手术切除的13例胆囊神经内分泌癌患者资料，其中男4例，女9例，男女比例为1.00∶2.25；年龄42～66岁，中位年龄60岁；<60岁6例，≥60岁7例；生存时间1个月至7年。病理分型：小细胞癌5例、非小细胞癌2例、伴腺癌6例；肿瘤部位：体部1例、底部4例、颈体部3例、体底部3例、颈、体、底部2例；肿瘤数目：1个有10例、2个有2例、多个融合有1例。13例患者均经手术治疗，其中行根治性切除手术3例，姑息性手术8例。术后5例患者接受了放疗、化疗、TACE等辅助治疗。

1.2辅助检查 术前常规接受肝肾功能、血清肿瘤标记物包括：癌糖原-125(CA-125)、癌糖原-199(CA-199)、癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、胸部摄片、腹部 B 超及肝脏增强 CT 扫描。所有患者的诊断均得到病理证实。

1.3指标分析 对13例胆囊神经内分泌癌患者的性别、年龄、初发症状、是否术前穿刺活检、病理诊断、肿瘤部位、免疫组化标记物、病理分级、恶性程度、肿瘤数目、生存时间(月)、局部复发或转移情况进行回顾性分析。

2 结 果

2.1临床表现 主要为腹痛(8/13)、黄疸(5/13)，上腹包块(5/13)、消瘦(6/13)、乏力(4/13)、食欲缺乏(5/13)。9例合并胆道结石，4例合并高血压，1例合并糖尿病。初发症状与肿瘤部位有一定联系，发生于胆囊颈体部者多因上腹部胀痛，伴或不伴皮肤巩膜黄染。发生于胆总管内近切缘者因上腹部不适伴皮肤巩膜黄染等症状。发生于胆囊体部者多为体检时B超示胆囊占位病变,无自觉症状。

2.2影像学表现 13例患者均行B超及CT检查，且均提示胆囊占位。与常见的胆囊癌相比，胆囊内分泌癌的影像学表现所见无明显差异。

2.3肿瘤标记物 13例患者均行肿瘤标记物检查，CA-125为23.1%(3/13)、CA-199为30.8%(4/13)、CEA 为46.2%(6/13)、AFP为7.7%(1/13)。

2.4免疫组织化学染色结果 HE、肌酸激酶(CK)、上皮膜抗原(EMA)及突触素(Syn)的染色见图1。HE染色可见癌细胞呈小细胞低分化性；CK染色可见癌细胞呈阳性表达；EMA染色可见癌细胞阳性表达；Syn染色可见癌细胞阳性表达。肿瘤细胞免疫组织化学染色中，以CK、EMA、非特异性酯酶(NSE)阳性率最高，13例患者成分均为低分化、小细胞性，免疫组织化学检查CK、EMA、NSE、Syn阳性率均为85%(11/13)，嗜铬粒蛋白(CgA)阳性率为69%(9/13)，Ki67阳性率为46%(6/13)，见表1。

表1 肿瘤细胞免疫组织化学染色结果

2.5随访结果 13例患者的中位生存时间为180 d，1、2年生存率分别为23.1%、7.7%，3年累计生存率为0。

3 讨 论

神经内分泌肿瘤为来源于弥散神经内分泌细胞的一类肿瘤。这类疾病临床上十分罕见，在所有恶性肿瘤中所占比例不超过1%，常见于胃肠道，其中以直肠、空回肠及胰腺多见[3]。但有研究认为虽然在所有情况下，最常见的类型为胃肠胰中，大约65%～75%，但同时也会发生在其他器官，如卵巢，睾丸，肝胆系统等[4]。MODLIN等[5]报道，胆囊神经内分泌癌仅占所有胃肠道神经内分泌肿瘤的0.2%。美国肿瘤机构SEER(surveillance，epidemilology and end result)于1973-2005年的统计，胆囊神经内分泌肿瘤占所有神经内分泌肿瘤的0.5%及占胆囊所有肿瘤的2.1%[6]。胆囊神经内分泌肿瘤的平均发病年龄为64岁，并好发于女性，这与原发性大肠癌非常相似[7]。据报道，女性与男性好发比例为2∶1[8]。本研究中，男女比例为1.00∶2.25，与文献报道接近。

目前，由于胆囊神经内分泌癌的临床表现没有特异性，加之B超，CT及MRI等影像学检查也很难将其与胆囊其他肿瘤区分，故术前诊断难度较大。确诊只能依靠病理诊断、电镜及免疫组织化学检测。细针穿刺组织活检或手术后行病理诊断可明确肿瘤类型及分化程度。定位诊断是胆囊神经内分泌肿瘤诊断中的重要部分，因为这类肿瘤的瘤体一般比较小，而全身症状却比较明显。超声内镜对于胆囊神经内分泌肿瘤具有较好诊断价值[9]。而生长抑素受体核素显像(SSRS)是神经内分泌肿瘤首选的定位检查方法。本研究的病理报告发现，胆囊神经内分泌肿瘤的发生可能与某些因子相关。胆囊神经内分泌癌的确诊需病检加免疫组化。免疫组化检查中，常用的标志物为CgA或CHG、SYN、CK、Ki67、p53、CD56等，CK、SYN阳性率最高，可达89%。本研究中，SYN、CK阳性率为85%，与报道接近。欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENETS)和 WHO 2010分级系统的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEPNETs)仅适用于胃，十二指肠和胰腺，但他们也将其应用于不同来源的胆囊神经内分泌肿瘤。

治疗上，胆囊神经内分泌癌主要采取个体化和综合治疗。治疗上主要有手术，放疗，肽受体介导放射性核素治疗(PRRT)、化疗、生物靶向治疗。内科治疗主要为支持对症，控制症状；生物治疗包括干扰素和生长抑素类似物；外科手术主要包括单纯胆囊切除术、胆囊切除加肝段切除术和淋巴结清扫。据统计，74%单纯胆囊切除术后的患者都发生了复发和转移[10]。腹腔镜胆囊切除术由于可能导致腹腔内传播，故在临床上并未被普遍应用[11]。目前推荐仅对如T1N0早期，建议行单纯胆囊切除术，对进展期患者，如有条件应尽早实行根治性切除手术。介入治疗则与其他肿瘤的介入治疗相类似，包括射频消融、激光热疗、粒子植入及动脉栓塞等治疗手段。新的研究表明，胆囊切除术加肝段切除和淋巴结清扫能提高5年生存率[12]。同时，手术切除后辅助化疗的方案仍然是胆囊小细胞癌的最佳选择。根治性切除手术可以改善预后[13]。陈晨等[14]通过对比胆囊神经内分泌癌与胆囊腺癌的手术治疗预后分析认为其预后明显差于胆囊腺癌，建议予手术联合化疗的综合治疗以改善预后。本组研究中，13例患者的中位生存时间为180 d，1、2年生存率分别为23.1%、7.7%，3年累计生存率为0。提示这类患者的预后较胆囊腺癌患者更差。可能与晚期患者占多数、肿瘤恶性程度高、淋巴结远处转移比例高有关。

总之，胆囊神经内分泌癌是较低发病率的一种特殊类型胆囊癌，该病临床表现无特异性，确诊依赖病理及免疫组织化学检查。因其恶性率普遍较高，局部浸润和淋巴结转移发生较早，故预后比胆囊腺癌差。手术联合放化疗的综合治疗可能有助于提高患者的生存期，但因其较低的发病率，临床上相关研究报道不多，目前暂无统一的放化疗治疗方案。

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