感染性休克患者血清HMGB1和降钙素原的表达变化和临床意义

崔文娟，陈 岩，刘 芹，牟 林，樊晓光，乔鲁军

(胜利油田中心医院重症医学科，山东东营 257034)

感染性休克在重症监护病房十分常见，病死率很高,现有的液体复苏疗法急需考虑在治疗初期就评估患者的预后。传统炎症指标，如白细胞计数、中性粒细胞比例受多种因素影响，目前不能精确反映出炎症程度[1]。血清高迁移率族蛋白B1(HMGB1)水平与临床严重感染、休克患者的病情严重程度及预后密切相关，针对其干预可降低远期死亡率[2]。降钙素原(PCT)是一种功能蛋白，当人体感染时受细菌或者类毒素影响，甲状腺外组织释放大量的PCT，且PCT水平与感染的严重程度密切相关，具有较高的敏感性与特异度，对于评估脓毒症预后具有十分重要的指导意义[3]。本研究探讨感染性休克患者血清HMGB1和PCT动态表达变化，分析其与预后的关系。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2014年6月至2017年2月本院感染性休克患者160例，其中男89例，女71例，平均年龄(64.15±10.6)岁，按患者住院观察至28 d,分为生存组104例，死亡组56例，所有患者均符合《2012年国际严重脓毒症及脓毒性休克诊疗指南的感染性休克诊断条件》[4]。生存组男59例，女45例，平均年龄(61.6±8.5)岁；死亡组男30例，女26例，平均年龄(67.2±13.4)岁。两组感染性休克患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。排除标准:合并急性冠脉综合征，妊娠期女性和儿童。治疗措施包括给予呼吸机辅助呼吸，碳青霉烯类广谱抗感染，营养支持，纠正电解质酸碱平衡紊乱，保护脏器功能，对症支持治疗等。分别于入院后第1、3、5天、观察终点(出院或者死亡前最后一次)监测感染性休克患者血清HMGB1的浓度以及PCT的水平，所有患者均观察急性生理与慢性健康评分系统Ⅱ(APACHE Ⅱ)评分变化情况，记录中性粒细胞百分比和ICU住院天数。

1.2方法 采用APACHE Ⅱ评分表评估患者相应的急性生理学、年龄及慢性健康状况的得分，最后合并得分为最终得分[5]。根据患者入院第1、3、5天、观察终点的血清测定结果，比较两组的APACHE Ⅱ评分差异及HMGB1、PCT的动态变化差异,分析其对ICU住院时间的影响。所有患者均在入院时，治疗第1、3、5天，抽取静脉血2 mL,留取抗凝，低温8 000 r/min离心5 min后取上层血清，一部分用于测定HMGB1及PCT，另一部分保存于-80 ℃备用。细胞因子的检测：HMGB1酶联免疫分析试剂购自德国IBL公司，进行酶联免疫分析，严格照说明书操作，并重复进行1次，取平均值作为数据；PCT 的检测使用由德国BRAHMS Diagnostica GmbH公司生产的PCT检测试剂盒(免疫层析法)。

2 结 果

2.1两组患者不同时间点血清PCT和HMGB1的水平变化 生存组与死亡组感染性休克患者的HMGB1、PCT表达水平随时间的增加而逐渐减少，见表1。

表1 两组患者不同时间点血清PCT和HMGB1水平变化

2.2HMGB1、PCT与感染性休克预后、ICU住院时间的关系 与死亡组患者相比，生存组的HMGB1和PCT均较低，差异有统计学意义(P<0.05)，生存组患者的HMGB1和PCT均低于死亡组；生存组患者的APACHE Ⅱ评分和中性粒细胞百分比较低，差异有统计学意义(P<0.05)，生存组患者的APACHE Ⅱ评分和中性粒细胞百分比低于死亡组；生存组患者的ICU住院时间略低于死亡组，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 感染性休克组患者生存组与死亡组患者相关指标的比较

*：P<0.05，与死亡组比较

3 讨 论

感染性休克是由微生物及其毒素等产物直接或者间接引起急性微循环不足，导致组织缺氧，代谢功能障碍，导致器官功能发生损害的一系列症状，在重症监护病房十分常见，给社会家庭造成极大的经济负担，并且病死率很高。目前，早期液体康复是临床上首选方法，但对其效果的评估一直是困扰临床的主要问题，早期如果没有得到有效的治疗，由于机体组织细胞缺血，缺氧及代谢障碍容易引发多器官功能损害，甚至多器官功能衰竭。因此，动态监测相关特异性指标，对病情危重程度的判断及指导治疗有重要的评估价值，及早判断患者病情危重程度并给予积极治疗非常重要[6]。

机体在遭受感染等应激情况下，多种炎性递质大量释放，导致失控性全身炎性反应和免疫功能障碍的主要病理生理过程[7]， HMGB1是感染性休克之效应的最重要的晚期炎性反应递质[8]，HMGB1由病原体或早期炎性反应分子活化免疫细胞释放，多在脓毒血症16～24 h释放，表达增高晚，持续时间长，为改善感染性休克提供了独特的时间窗，HMGB1成为感染性休克治疗的理想靶标之一[9]。HMGB1是近期国内外研究较多的一种晚期炎症介质。在脓毒症时，HMGB1作为一种重要的危险相关分子模式(DAMPs)，从坏死或者受损的细胞会主动释放到细胞外，而细胞外的HMGB1激活炎症细胞，诱导这些活化的炎症细胞生成促炎因子。这些促炎因子又进一步促进HMGB1的主动分泌，形成一个正反馈，从而维持了炎性反应造成进一步损伤。

PCT是116个氨基酸组成的降钙素的前体，其被诱导的程度与系统感染及器官功能障碍的严重程度密切相关[10]。当感染性休克发生时,PCT会显著上升,超出一定范围,导致患者死亡[11]。因此,PCT在一定程度上可以预测感染性休克的危重程度[12-13]。

两组感染性休克患者分别于入院后第1、3、5天、观察终点监测感染性休克患者血清HMGB1的浓度及PCT的表达，两指标均随着病程增加而逐步降低，两种标志物均表现为同样的时间表达规律，动态检测炎性因子HMGB1和PCT等有助于感染性休克患者病情的危重程度和指导治疗。感染性休克组患者死亡组与生存组的生物标志物相比，HMGB1和PCT均增加(P<0.05)；APACHE Ⅱ评分和中性粒细胞百分比在死亡组也明显增加(P<0.05)；HMGB1、PCT、中性粒细胞百分比可作为感染性休克病情变化检测的重要检测指标，并对预测疾病的转归(ICU住院时间)有一定指导意义。

综上所述，HMGB1、PCT属于炎性细胞因子，在感染性休克的病情演变中都起着重要作用，及时监测变化，可以更敏感地判断感染性休克的发生，评估其严重程度，为临床治疗提供循证依据。但在具体的多因素相关分析中，HMGB1、PCT对感染性休克的时间-量效关系还有待进一步深入研究。

[1]VINCENT J L,OPAL S M,MARSHALL J C,et al.Sepsis definitions:time for change[J].Lancet,2013,381(9868):774-775.

[2]YANG M,CAO L,XIE M,et al.Chloroquine inhibits HMGB1 inflammatory signaling and protects mice from lethal sepsis[J].Biochem Pharmacol,2013,86(3):410-418.

[3]YANG A P,LIU J,YUE L H,et al.Neutrophil CD64 combined with PCT,CRP and WBC improves the sensitivity for the early diagnosis of neonatal sepsis[J].Clin Chem Lab Med,2016,54(2):345-351.

[4]DELLINGER R P,LEVY M M,RHODEs A,et al.Surviving sepsis campaign:international guidelines for management of severe sepsis and septic shock:2012[J].Crit Care Med,2013,41(2):580-637.

[5]中华医学会重症医学分会．中国严重脓毒症脓毒性休克治疗指南(2014)[J]．中国实用乡村医生杂志，2015，27(18)：5-10．

[6]李林，凃铭．感染性休克致急性肾损伤的血流动力学及预后相关性研究[J]．海南医学院学报，2013，19(4)：496-498．

[7]COHEN J,VINCENT J L,ADHIKARI N K,et al.Sepsis:a roadmap for future research[J].Lancet Infect Dis,2015,15(5):581-614.

[8]WANG H,WARD M F,SAMA A E.Targeting HMGR1 in the treatment of sepsis[J].Expert Opin Ther Targets,2014,18(3):257-268.

[9]GENTILE L F,MOLDAWER L L.HMGB1 as a therapeutic target for sepsis:it′s all in the timing [J].Expert Opin Ther Targets,2014,18(3):243-245.

[10]古旭云，盛博，陈炜，等．动态监测血清炎症因子在评估脓毒血症严重程度的临床价值[J]．中国卫生检验杂志，2015，25(5)：676-679．

[11] PESCHANSKI N,CHENEVIER-GOBEAUX C,MZABI L,et al.Prognostic value of PCT in septic emergency patients[J].Ann Intensive Care,2016,6(1):47.

[12]GARNACHO-MONTERO J,HUICI-MORENO M J,LOPEZ I,et al.Prognostic and diagnostic value of eosinopenia,C-reactive protein,procalcitonin,and circulating cell-free DNA in critically ill patients admitted with suspicion of sepsis[J].Critical Care,2014,18(3):R116.

[13]HUR M,KIM H,LEE S,et al.Diagnostic and prognostic utilities of multimarkers approach using procalcitonin,B-type natriuretic peptide,and neutrophil gelatinase-associated lipocalin in critically ill patients with suspected sepsis[J].BMC Infect Dis,2014,14(1):1079-1080.