来氟米特对IgA肾病患者血清血管内皮生长因子和内皮素水平的影响*

胡 耀,柯贵宝,向元兵,黄 鑫,彭 璇

(成都大学附属医院肾脏内科 610081)

人免疫球蛋白(Ig)A肾病是一种常见的原发性肾小球疾病，是指肾小球系膜区以IgA或IgA沉积为主，伴或不伴有其他Ig在肾小球系膜区沉积的原发性肾小球病。本病无特殊治疗方法，患者最终会发展成终末期肾病(end stage renal disease,ESRD)，临床治疗一般是根据患者不同表现及病程，采用相应治疗，目的是保护肾功能，延缓病情进展[1]。目前较多是采用激素治疗，改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)在2012年版指南中推荐患者接受6个月糖皮质激素治疗，但激素治疗有诸多不良反应，而且长期使用容易产生抵抗或依赖[2]。近年来研究发现免疫抑制剂治疗IgA肾病效果良好，特别是新型免疫抑制剂来氟米特(leflunomide)联合激素在治疗肾病方面的疗效引起广泛关注[3]。本研究通过观察来氟米特联合泼尼松治疗IgA肾病的效果以及对血管内皮生长因子(VEGF)和内皮素-1(ET-1)的水平的影响，评估该治疗方法的可行性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2014年6月至2016年6月在本院就诊的原发性慢性肾小球肾炎患者80例，患者经进一步肾穿刺活检确诊为IgA肾病，患者年龄19～59岁，其中男32例，女48例。按照随机数表法将患者分为治疗组和对照组各40例，按照肾病病理(Lee)分级标准进行病理组织学分级。两组患者在一般资料方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会审批，所有患者均已签署知情同意书。纳入标准：(1)年龄18～60周岁；(2)24 h蛋白尿(U-prot)≥3.5 g；(3)血清肌酐(Scr)<177 μmol/L;(4)Lee分级为Ⅱ～Ⅴ级；(5)患者经肾穿刺活检确诊为IgA肾病，排除系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、乙型肝炎等引发的继发性肾病。排除标准：(1)严重心脑血管疾病，肝功能不全，合并严重感染患者；(2)合并肿瘤需进行治疗患者；(3)HIV感染，乙型或丙型肝炎患者；(4)合并其他肾脏疾病如急性肾炎综合征，急性肾小管坏死及糖尿病；(5)妊娠及哺乳期妇女。

表1 两组患者一般资料比较(n=40)

1.2方法

1.2.1治疗方法 两组患者均予以对症治疗，均服用血管紧张素转化酶抑制剂或者血管紧张素受体拮抗剂，高血压者可加用β受体阻滞剂，钙通道阻滞剂，根据需要使用保肝、降糖及抗炎药物。对照组以标准泼尼松治疗，起始剂量为1 mg·kg-1·d-1，最高不超过60 mg/d,8周后开始减量，每15天减量10%，直到15 mg·kg-1·d-1时维持该剂量2个月，再继续减量直到10 mg/d。治疗组在泼尼松基础上服用来氟米特片，20 mg/d,每天1次。

1.2.2观察指标 (1)治疗6个月后评估两组患者治疗效果；(2)治疗前后测定两组患者Scr、尿胱蛋白酶抑制剂C(Cys C)、血尿素氮(BUN)和U-prot；(3)治疗前后采用ELISA法检测患者血清VEGF和ET-1水平。

1.2.3疗效判定标准 缓解：治疗后U-prot<0.5 g/d,肝肾功能检测正常；显效：治疗后U-prot减少50%，Scr降至正常或较治疗前下降20%以上；有效：U-prot减少30%～<50%，Scr未改变或减少小于20%；无效：各指标未改善或加重；复发：病情缓解后经复查U-prot≥3.5 g/d。总有效率=(缓解例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结 果

2.1两组患者治疗效果比较 治疗组在治疗6、12个月时的总有效率均高于对照组(P<0.05)，且对照组在治疗12个月时发生了4例复发，复发率为10.0%，见表2。

表2 两组患者治疗6、12个月时治疗效果比(n=40)

2.2两组患者治疗前后临床指标变化比较 治疗6、12个月患者BUN和U-prot均明显下降，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组与对照组比较下降更为明显(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后临床指标变化比较

a：P<0.05，与本组治疗前比较；b：P<0.05，与对照组同时间比较

表4 两组患者血清VEGF和ET-1水平比较

a：P<0.05，与本组治疗前比较；b：P<0.05，与对照组同时间比较

2.3两组患者治疗前后VEGF和ET-1水平比较 两组患者治疗后6、12个月的血清ET-1和VEGF均低于治疗前，且治疗组改善要更为明显(P<0.05)，见表4。

2.4不良反应 治疗组发生白细胞降低2例，调整来氟米特用药量后恢复，肝功能丙氨酸转氨酶(ALT)异常2例，加用保肝药后复查缓解，腹泻1例，给予对症处理后治愈，总不良反应发生率12.5%。对照组发生糖耐量异常3例，经控制摄入糖分后恢复正常，不良反应发生率7.5%，两组间不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

IgA肾病作为最为常见的原发性肾小球疾病，目前该病的发病机制尚未解析，从病理学检测可发现肾组织IgA沉积以及免疫复合物增加，因此普遍认为是免疫机制参与了患者肾小球损伤的过程[4]。长久以来糖皮质激素治疗IgA肾病是临床常用治疗手段，其临床效果也得到大量临床试验的验证，研究发现糖皮质激素可保护肾功能，降低蛋白尿，但糖皮质激素存在诸多不良反应如导致糖代谢异常、骨质疏松等，且部分患者在使用之后出现了抵抗现象，限制了其应用[5]。部分学者认为治疗IgA应从抑制免疫细胞过度活化入手，平衡细胞因子间水平，限制免疫复合物的合成，因此将免疫抑制剂纳入到IgA肾病的治疗当中，目前常用的免疫抑制剂有环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等[6-7]。近年来糖皮质激素与免疫抑制剂的联用治疗IgA肾病逐渐成为该领域研究的热点[8]，但是目前对免疫抑制剂的使用仍缺乏大规模临床实验的证明，因此对于该治疗方法的探索仍将继续。

来氟米特是一个具有抗增殖活性的新型异唑类免疫调节剂，其作用机制主要是抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成[9]。研究发现来氟米特通过调节T细胞亚群平衡调节免疫系统，主要通过下调CD4+淋巴细胞活性，使Th细胞生成减少，使体内Th1/Th2比例改变，从而使T淋巴细胞亚群分布发生变化[10]。另外在IgA肾病小鼠模型中发现来氟米特与糖皮质激素均可减少肾小球系膜去免疫复合物的沉积，而来氟米特作用更明显。本研究发现治疗组治疗6、12个月的总有效率均高于对照组(P<0.05)，显示了来氟米特联合泼尼松治疗IgA肾病的优势。两组患者治疗后BUN和U-prot均低于治疗前，且治疗组下降显著于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。说明联合治疗更能降低IgA肾病的临床指标。李海剑等[11]采用来氟米特与氯吡格雷治疗IgA肾病，48周治疗后结果显示该方法可降低蛋白尿，延缓肾功能恶化；汤跃武等[12]观察了激素联合不同免疫抑制剂治疗IgA肾病的疗效，结果是糖皮质激素联合来氟米特治疗有效率达到90.0%；邱晓楠[13]对来氟米特/环磷酰胺联合糖皮质激素治疗IgA肾病进行了系统评价，在7个随机对照研究385例病例当中，来氟米特与环磷酰胺比较患者尿蛋白下降更明显，血清清蛋白升高更明显，且各种不良反应发生率更低。此外，两组患者血清ET-1和VEGF都随治疗逐步改善，治疗组与对照组比较改善更为明显(P<0.05)。其原因可能是血浆VEGF水平与IgA肾病患者尿蛋白水平正相关，VEGF可通过与内皮细胞特异性受体结合参与肾小球内皮细胞损伤及肾小球硬化的过程[14]。而ET-1是体内最强的缩血管活性多肽，可改变肾脏血流，参与血管炎性反应与血管结构重塑，在肾功能损伤中起着重要的作用[15]。泼尼松联合来氟米特可调节T细胞亚群平衡调节免疫系统，从而有效抑制VEGF和ET-1，抑制肾脏血管活性物质与炎症介质过度表达，最终达到治疗的目的。

综上所述，泼尼松联合来氟米特治疗IgA肾病疗效优于泼尼松单药使用，可明显改善患者肾功能，且不会增加患者不良反应。本研究病例数较少，其确切疗效以及具体机制仍需进一步深入探索。

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