基于数据挖掘的慢性阻塞性肺疾病急性加重期中医临床用药规律探讨※

季秀丽

慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）是一种常见的、可以预防和治疗的疾病，以持续呼吸症状和气流受限为特征，通常是由于明显暴露于有毒颗粒或气体引起的气道和/或肺泡异常所导致。最常见的呼吸症状包括呼吸困难、咳嗽和（或）咳痰。这些症状可能未被患者报告[1]。慢阻肺急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease， AECOPD） 定义为呼吸系统症状急性恶化，典型表现为呼吸困难加重、咳嗽加剧、痰量增多和/或痰液呈脓性，超出日常的变异。AECOPD是一种临床除外诊断，临床和/或实验室检查没有发现其他可以解释的特异疾病（如肺炎、充血性心力衰竭、气胸、胸腔积液、肺栓塞、心律失常等）[2]。

近年来，慢阻肺的发病率和病死率上升迅速，据统计，当前慢性阻塞性肺疾病在全球人群中发病率大约是10%。预计到2020年，全球慢阻肺病死率将从1990年的第4位上升到第3位[3]。根据流行病学调查，我国40岁以上人群中慢阻肺患病率高达8.2%[4]，慢阻肺患者每年发生约0.5~3.5次的急性加重，是慢阻肺患者死亡的重要原因。现如今，慢性阻塞性肺疾病已成为一个重要的公共健康问题，西医对于COPD药物治疗的主要目的在于减轻症状，减少急性加重的频率和严重程度，但西医目前仍缺乏特效药物和方法，且抗生素、糖皮质激素的长期使用会带来一定的副作用。从中医角度来讲，COPD属于 “肺胀”、“喘证”范畴，中医中药的整体观念和辨证论治具有独特优势，中西医结合治疗能有效改善AECOPD患者的呼吸困难等症状，提高生活质量。本文拟通过关联性分析方法研究近年来文献报道中，中医治疗AECOPD的中药用药规律，为中西医结合治疗COPD提供药物参考。现报告如下。

1　资料与方法

1.1文献来源 以中国期刊全文数据库（CNKI）为主要检索目标，以“慢性阻塞性肺疾病 ”、“急性加重期”、“中医中药”为主题，学科选择“中医学/中药学/中西医结合”，对1997—2017年所报道的中药方剂治疗COPD急性加重期的临床文献进行检索和筛选。

1.2纳入标准（1）明确诊断为COPD且为急性加重期的文章；（2）以中医中药联合西医治疗为主要治疗方法；（3）临床观察中疗效显著的中药方剂；（4）临床样本量不小于30例；（5）明确给出主要方药组成的处方。

1.3排除标准 （1）非中药方剂治疗AECOPD的文章，如单味药、中成药；（2）名老中医经验总结、中西医结合综述性及个案报道文章；（3）重复引用的中药方剂仅采用一次；（4）雾化、针灸等非处方临床治疗。

1.4处方录入与核对 用“中医传承辅助系统v2.5”录入数据，包括病机、证型、治法、方药。为确保数据的准确性，由2人进行数据录入、审核，最后应用软件中“数据分析”功能进行用药规律挖掘。

2　数据分析

2.1频数分析 应用“中医传承辅助系统v2.5”，将录入处方中的药物依照频数由大到小排序，导出结果。

2.2处方规律分析 将“支持度个数”（表示在所有药物中同时出现的次数）设为96.“置信度”设为0.6，得到若干药物组合，将出现频数由高到低进行排序，导出结果。

2.3新方分析 采用相关度5、惩罚度2，进行聚类分析（核心算法包括改进的互信息法、复杂系统熵聚类[5]），然后“提取组合”，得出新处方。

3　结果

3.1文献概括 按照主题检索得到文献482篇。经过筛选，符合纳入标准并且明确给出中药方剂的共159篇，筛选录入数据库共159条数据。

3.2中药频数分析 处方中使用频数>20次的有28味（见表1），其中前六味的分别是杏仁、茯苓、甘草、黄芩、陈皮、紫苏子。

表1　使用频数＞20的药物

3.3基于关联规则的组方规律分析 按照药物组合出现频数由高到低排序，居前三位的分别是“陈皮、茯苓”，“甘草、茯苓”，“黄芩、杏仁”（见表2），分析所得药物规则（见表3），关联规则网络展示（见图1）。

表2　处方中的药物组合

表3　处方中药物组合关联规则分析

图1　关联规则网络分析

3.4基于熵聚类的组方规律分析 根据互信息法药物间关联度分析，依据处方数量，结合临床治疗经验和不同参数提取数据的预读，设置相关度为5、惩罚度为2，进行聚类分析得到处方中两味药物之间的关联度，关联系数>0.025的药对（见表4）。

续表4关联系数＞0.025的药对

3.5基于复杂系数熵聚类的药物核心组合分析 以药物间关联度分析结果为基础，以相关度与惩罚度为约束，基于复杂系统熵聚类分析，得到4组药物核心组合（见表5）。

表5　处方中药物的核心组合

3.6基于无监督熵层次聚集的新处方分析 在以上核心组合提取的基础上，运用无监督熵层次聚类算法，得到2个新处方： （1） 陈皮-连翘-茯苓-玄参-蒲公英；（2） 黄芩-杏仁-桑白皮-陈皮-党参-白术-茯苓。

3.7处方中证型统计 分析每个处方所适合的证候证型，得出AECOPD最常见的证型为痰热壅肺证，其次为痰浊阻肺证、痰瘀互结证、肺脾肾亏虚证。（见图2）。

图2　处方中证型统计

4　讨论

中医学认为，现代医学的慢性阻塞性肺病属于“肺胀”、“喘证”等范畴。早在《内经》、《金匮要略》等经典医著中就有关于本病症状的认识，如《灵枢·胀论》载“肺胀者，虚满而喘咳”；《金匮要略·肺痿肺痈咳嗽上气病脉证治》云：“上气喘而躁者，属肺胀”。临床COPD患者也多以咳嗽、咳痰、气促、憋闷、烦躁等症状为主。对于本病的病因病机，巢元方《诸病源候论·咳逆短气候》认为“肺本虚，气为不足，复为邪所乘，壅否不能宣畅，故咳逆短气也”。朱丹溪《丹溪心法·咳嗽》中提到“肺胀而嗽，或左或右，不得眠，此痰挟瘀血，碍气而病”[5]。由此可见，痰热互结、瘀血阻滞、肺气亏虚为本病主要病因病机。痰为慢阻肺主要病理产物及致病因素，肺失宣降，津液输布失常，停聚为痰。若肺病及脾，则脾气亦虚，脾失健运，聚湿生痰，上渍于肺，肺气壅塞，郁而化热，又可致血行不利，形成痰浊血瘀，故AECOPD临床多见痰热壅肺证、痰瘀互结证，属本虚标实、上盛下虚，因此，本病治法以清热化痰、止咳平喘、活血祛瘀为主。

通过对研究中出现频率较高的药物进行归类和分析，得出AECOPD临床中药处方多以清热化痰、止咳平喘、健脾理气、温肺化饮为主，其中使用频率最高的以止咳化痰平喘为主，如杏仁、茯苓、甘草、陈皮、半夏、紫苏子、桔梗、桑白皮等。杏仁味苦性微温，有小毒，归肺、大肠经，可行止咳平喘之功。紫苏子味辛性温，入肺、大肠经，亦能止咳平喘，而其性温又能发散风寒，《本草衍义》谓“治肺气喘急”。甘草味甘性平其中炙甘草长于补脾调药，而生甘草长于清热解毒，多用于痰热壅肺证。其次使用频率较高的以清热化痰为主，如黄芩、桑白皮、贝母、瓜蒌、鱼腥草等。此类药物大多味苦性寒，归肺经，功能清肺泻热，解毒化痰，兼以润燥，尤适用于证属痰热壅肺偏燥热者。此结果也说明，治疗AECOPD中高频中药的使用与其病因病机及主要证型基本吻合。

在相关性分析及关联分析中，可得出AECOPD常用药物的配伍规律。其中，陈皮和茯苓的相关性最高，其次为黄芩和杏仁、紫苏子和甘草。COPD多为本虚标实，以肺、脾、肾亏虚为主，肺虚不能正常宣发肃降，脾虚不能生化气血导致气虚下陷，肾虚不能纳气而作喘作咳。陈皮配伍茯苓能理气健脾、渗湿化痰，以杜绝生痰之源，常用于COPD肺脾亏虚痰浊内生之证。黄芩杏仁配伍，一清肺热，一利肺气，可使肺气恢复宣发肃降之功，以达清肺止咳平喘之功。苏子与甘草配伍，擅长治疗COPD气壅痰滞之证，苏子辛温气香，性润下降，长于下气消痰，合甘草祛痰和中，以治痰壅喘嗽。

同时，本研究基于熵层次聚类方法挖掘出多个新处方。如新处方1：陈皮、连翘、玄参、茯苓、蒲公英。其中陈皮、茯苓配伍健脾理气祛痰。连翘轻清升浮，透达表里，清热解毒，擅长解散上焦之热；玄参清热解毒，滋阴降火，兼入血分；蒲公英长于清热解毒散结。上方诸药合用，可起到清热解毒，祛痰理气之功，临床可用于AECOPD的痰热壅肺证。又如新方2：黄芩、杏仁、桑白皮、陈皮、党参、白术、茯苓。党参、白术、茯苓有四君子汤之义，以补脾益气扶正为主以治本；黄芩、桑白皮，清泄肺经之热，杏仁、陈皮，宣降肺气，理气祛痰以治标；诸药配伍，可达补脾益肺，清肺止咳平喘之效，临床可用于COPD的肺脾肾亏虚为主要病机者。综上所述，分析得出的两个新方，与临床证型中常见的“痰热壅肺证”和“肺脾肾亏虚证”有较高的吻合度。

综上所述，COPD急性加重期的用药规律与其病因病机基本相符，用药以祛邪为主、扶正为辅，从而攻补兼施。本研究利用数据挖掘技术，对中医药防治AECOPD的用药规律做出较为全面的探讨，对提高中医药防治AECOPD不同证型的疗效具有一定意义。

[1]慢性阻塞性肺疾病全球倡议官网.2017GOLD慢性阻塞性肺疾病全球倡议：COPD诊断、治疗与预防全球策略[EB/OL].http://guide.medlive.cn/guideline/preview/3/4134?token=a0a735a3a804a429dfecc1feb2260de8.

[2]慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治专家组.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治中国专家共识（2017更新版）[J].国际呼吸杂志，2017，37（14）：41-57.

[3]乔翠霞，李素云.慢性阻塞性肺疾病的流行病学研究现状[J].中国老年学杂志，2010，30（11）：1618-1621.

[4]Zhong N，Wang C，Yao W，et al.Prevalence of chronic obstructive pulmonary diseasein China:alargepopulation-based survey[J].AmJRespireCrit CareMed，2007，176(8):753-760.

[5]王雪慧，冯军飞，刘建秋，等.慢性阻塞性肺病急性加重期的中医病因病机[J].吉林中医药，2008（4）：34.