美罗华联合CHOP方案治疗EBV阳性弥漫大B细胞淋巴瘤的短期随访研究

蔡岗丽

[摘要] 目的 評价美罗华联合CHOP方案（环磷酰胺+表阿霉素+长春新碱+强的松）治疗EBV阳性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的效果，并进行短期随访。 方法 选取我院2015年3月～2017年1月收治的120例EBV阳性弥漫大B细胞淋巴瘤患者为本次研究对象，按照治疗方式不同分为对照组（60例，CHOP方案）与观察组（60例，美罗华+CHOP方案），对比两组疗效、生存率、无进展生存率、不良反应。 结果 观察组临床治疗总有效率为91.67%（55/60），远高于对照组的75.00%（45/60），数据组间对比差异有统计学意义（P<0.05）。观察组生存率96.67%（58/60），对照组生存率91.67%（55/60），数据组间对比差异无统计学意义（P>0.05）；观察组无进展生存率60.00%（36/60），对照组无进展生存率41.67%（25/60），数据组间对比差异有统计学意义（P<0.05）。观察组在治疗过程中未出现恶心呕吐、发热毒副反应，与对照组对比，差异有统计学意义（P<0.05），其余毒副反应数据组间对比差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 美罗华+CHOP方案治疗EBV阳性DLBCL患者能够有效提升其临床效果与无进展生存率，且降低恶心呕吐、发热毒副反应，其余毒副反应与CHOP方案无明显差异，可临床应用与推广。

[关键词] 美罗华；弥漫大B细胞；淋巴瘤；化学治疗

[中图分类号] R733.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）05-0013-04

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy of rituximab combined with CHOP regimen（cyclophosphamide+epirubicin+vincristine+prednisone） in the treatment of EBV-positive diffuse large B-cell lymphoma and to conduct short-term follow-up. Methods 120 patients with EBV-positive diffuse large B cell lymphoma who were treated in our hospital from March 2015 to January 2017 were selected as the study subjects and divided into control group（n=60， CHOP regimen） and observation group（n=60， rituximab+CHOP regimen）， according to different treatment methods. The curative effect， survival rate， progression-free survival rate and adverse reactions were compared between the two groups. Results The total effective rate of clinical treatment in observation group was 91.67%（55/60）， which was much higher than that in control group（75.00%， 45/60）. There was significant difference between two groups（P<0.05）. The survival rate of the observation group and the control group was 96.67%（58/60） and 91.67%（55/60）， respectively， and there was no significant difference in the data between the two groups（P>0.05）. The progressive-free survival rate was 60.00%（36/60） in the observation group and 41.67%（25/60） in the control group， and the difference was significant between the two groups （P<0.05）. Adverse reactions： The nausea and vomiting， fever toxic did not occur in the observation group in the course of treatment， and there was significant difference in the corresponding data sets between the observation group and the control group（P<0.05）. There was no significant difference in the remaining data between the two groups（P>0.05）. Conclusion The rituximab combined with CHOP regimen in patients with EBV-positive DLBCL can effectively improve the clinical effect and progression-free survival rate， and reduce the side effects such as nausea and vomiting， fever， which has no significant difference compared with CHOP regimen in remaining toxic side effects and can be applied and promoted in clinical.

[Key words] Rituximab； Diffuse large B cells； Lymphoma； Chemotherapy

弥漫大B细胞淋巴瘤（Diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是一种发病率较高的非霍奇金淋巴瘤（Non-hodgkin's lymphoma，NHL）[1]，其发病率占30%～40%，其生物学行为属侵袭性，但部分病例可采取针对性措施达到治愈的效果。目前CHOP方案为DLBCL治疗的常规根治性方案[2]，但其临床治愈率较低，为30%～40%左右。在淋巴造血组织肿瘤中，EB病毒（EBV）主要与NHL、Burkitt淋巴瘤发病密切相关[3，4]。美罗华又称为利妥昔单抗（Rituximab），为CD20单克隆抗体，在近些年的临床研究中，针对NHL有较好临床效果，在20世纪初NCCN治疗指南已将CHOP方案作为DLBCL一线标准治療方案。本次研究针对我院收治的120例EBV阳性DLBCL患者采用美罗华+CHOP治疗，取得肯定结果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本次研究对象选取2015年3月～2017年1月我院收治的120例EBV阳性DLBCL患者。按照治疗方式不同分为对照组（60例）与观察组（60例）。两组患者基线资料：对照组：男41例，女19例；年龄23～81岁，平均（54.3±2.6）岁；首次就诊临床病理分期（Ann Arbor分期）Ⅲ期36例，Ⅳ期24例；国际预后指数（International prognostic index，IPI）中高危32例，高危28例；合并B症状（半年内无明显原因发热、盗汗、体重减轻>10%）24例；有巨大肿物（淋巴结直径>10 cm）3例；有骨髓侵犯5例。观察组：男38例，女22例；年龄20～80岁，平均（53.7±2.9）岁；Ann Arbor分期：Ⅲ期37例，Ⅳ期23例；IPI：中高危36例，高危24例；合并B症状（半年内无明显原因发热、盗汗、体重减轻>10%）27例；有巨大肿物（淋巴结直径>10 cm）3例；有骨髓侵犯6例。两组患者基线资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①经病理组织学检验确诊为DLBCL，且免疫组化为EBV阳性；②预计生存期≥3个月；③本次研究前未参与其他化疗方案；④无异体蛋白过敏史；⑤身体综合情况耐受本次治疗方案；⑥非妊娠期、哺乳期；⑦存在可测量的进展性病变。

排除标准：①肿瘤细胞已侵犯中枢神经系统；②患者合并其他恶性肿瘤，合并主要脏器严重器质性病变；③处妊娠期、哺乳期；④依从性差、无法取得研究数据患者，研究途中自动脱落患者。

本次研究开始前均由责任护士与患者及患者家属进行一对一交流，告知其本次研究目的、方法、预期结果、意义，告知患者可以自愿选择参与本次研究，不选择或中途退出其自身疾病诊疗不受任何影响并给予患者及家属考虑时间24 h。本次研究申请我院医学伦理委员会开展，获批准。120例患者均为知情条件下自愿参与，且签署知情同意书。

1.3 方法

对照组采用CHOP方案：环磷酰胺（批准文号：国药准字H20023036，生产企业：江苏盛迪医药有限公司）750 mg/m2，首日；表阿霉素（批准文号：注册证号X19990296，生产企业：Antibioticos S.P.A.）50 mg/m2，首日；长春新碱（批准文号：国药准字H20084628，生产企业：海南长春花药业有限公司）1.4 mg/m2，首日（最大剂量为2 mg）；强的松（批准文号：国药准字H12020201，生产企业：天津天药药业股份有限公司）100 mg/d，d1～5。治疗过程中给予常规止吐、保护胃黏膜、保肝等支持治疗，患者每周检查1次血常规、肝肾功能，出现严重异常给予细胞刺激因子支持治疗。患者检查出现Ⅳ度中性粒细胞减少且持续至第2周期则给予环磷酰胺、表阿霉素剂量减少20%～50%。3周为1个周期，合计治疗8个周期。

观察组采用美罗华+CHOP方案，在开始CHOP方案前一日给予美罗华（批准文号：注册证号S20120005，生产企业：Roche Diagnostics GmbH）375 mg/m2。在使用美罗华之前30 min给予苯海拉明20 mg肌注+地塞米松5 mg静推，可以有效防治过敏反应。在使用美罗华的过程中如果患者出现发热、心率加快或者其他严重副作用可以降低输注速度或停止一段时间后继续降低输注速度。CHOP方案同对照组。

1.4 观察指标及疗效判定标准

比较两组患者疗效：分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、无变化（NC）、进展（PD）以及治疗总有效率（RR）、生存率、无进展生存率、不良反应。

疗效判定标准：疗效判定标准根据RECTIST评价标准[5]进行评判：CR：肿瘤完全消失，维持时间>4周；PR：肿瘤最大径与最大垂直径乘积降低>50%，维持时间>4周；NC：肿瘤最大径与最大垂直径乘积降低<50%或增大<25%，未出现新病灶；PD：肿瘤最大径与最大垂直径乘积增大≥25%或出现新病灶。RR=CR+PR。无进展时间：自治疗开始至疾病进展时间。不良反应：自治疗开始至随访结束/对象死亡所发生不良反应，发生则记录。本次研究自治疗开始至结束后3个月为随访时间。

1.5 统计学分析

本次研究所得数据采用双盲法进行录入与校对，双人双次录入，并对数据进行抽检，抽检合格率为95%以上则认为数据有效。有效数据采用SPSS13.0软件进行分析，计数资料采用[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者均全部完成本次研究，中途无脱落；所有患者均于出院前进行健康宣导并告知需完成有效随访，全部患者均获得有效随访。

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组临床治疗总有效率（RR）明显高于对照组，两组数据比较差异有统计学意义（χ2=6.0000，P<0.05），见表1。

2.2 两组生存率及无进展生存率比较

两组患者自治疗开始至随访结束，观察组出现2例死亡病例，生存率96.67%（58/60），对照组出现5例死亡病例，生存率91.67%（55/60），差异无统计学意义（χ2=1.3654，P>0.05）；观察组无进展生存率60.00%（36/60），对照组无进展生存率41.67%（25/60），差异有统计学意义（χ2=4.0345，P<0.05）。

2.3 两组患者不良反应情况比较

观察组在治疗过程中未出现恶心呕吐、发热等毒副反应，2例患者在滴注过程中出现心悸、胸闷，考虑与滴注速度过快有关，降低滴注速度50%后症状逐渐消失，未采取其他辅助治疗措施。其余不良反应见表2。

3 讨论

WHO造血与淋巴组织肿瘤分类中将DLBCL定义为弥漫增生的大B细胞恶性肿瘤[6]。其主要为大B淋巴样细胞组成的肿瘤，以弥漫性模式进行生长，按组织形态与部位可以将其分为四型：①非特殊型。在形态学上包括：中心母细胞型、间变型、免疫母细胞型与罕见的形态学变异型；②其他亚型。EBV阳性、具有T细胞/组织细胞、原发性中枢神经系统；③其他大B细胞淋巴瘤。主要包括纵膈大B细胞淋巴瘤、炎症相关DLBCL、血管内大B细胞淋巴瘤；④交界型DLBCL。主要包括介于DLBCL与Burkitt之间、DLBCL与经典霍奇金淋巴瘤之间不能以目前分类标准进行分类的B细胞淋巴瘤。EBV是由Epstein与Barr在非洲儿童Burkitt淋巴瘤组织中分离出来的一种嗜淋巴细胞γ-DNA疱疹病毒[7]，其发病机制主要为通过与人体组织中的B淋巴细胞膜上的C3d受体进行结合而感染B細胞[8]。目前临床研究认为[9]，DLBCL发病主要人群为年龄较高人群，DLBCL的发生与病毒感染、免疫缺陷等影响因素相关，潜伏免疫缺陷是其中的一个重要危险因素。何深[10]对91例弥漫性大B细胞淋巴瘤与EB病毒的关系进行研究，得出结论：DLBCL的发生、发展与EBV感染有相关性，且阴性表达率高于阳性，两者差异具有统计学意义（P<0.05），说明EBV阳性DLBCL在临床中的研究具有十分重要的价值。

程波等[11]对1例老年性EBV阳性的弥漫性大B细胞淋巴瘤病例进行研究发现，患者的B症状与高龄（>70岁）会导致预后欠佳。本次研究中出现B症状合计51例，但因为研究随访时间较短并未就B症状与高龄与患者预后进行深入研究。本次研究中对EBV阳性DLBCL患者采取CHOP治疗与美罗华+CHOP方案治疗，结果发现采取联合治疗的观察组临床治疗总有效率为91.67%，远高于对照组的75.00%。美罗华是由高纯度鼠源性的可变区与人源性的稳定区共同构成的嵌合体，其能够特异性地与CD20抗原进行结合，从而溶解肿瘤细胞，并对肿瘤细胞的增殖产生抑制效果，从而促使肿瘤细胞的凋亡。美罗华抗肿瘤机制考虑有以下几个方面：①美罗华的Fc片段能够与巨噬细胞、T细胞、NK细胞进行结合，对效应细胞失访具有细胞毒性的穿孔素与颗粒酶进行有机结合，对抗体依赖的细胞毒作用进行介导。②美罗华能够与补体的C1q进行结合，让补体蛋白固定于抗体包裹的肿瘤细胞表面，从而对抗体依赖的细胞毒性作用进行介导。③特异性与CD20抗原进行结合，促使肿瘤细胞的凋亡。④美罗华中的人Fc受体具有多态性，在治疗过程中会激活肿瘤细胞耐药性并对其产生改善作用。

国外研究报道中指出[12]，美罗华+CHOP方案不仅对老年患者有效，亦对年轻DLBCL患者有效。在2010年国外的一项研究报道中[13]，其对DLBCL患者进行为期10年的随访，结果数据表明，其中399例高龄（60～80岁）DLBCL患者分为CHOP与美罗华+CHOP方案治疗，其10年无进展生存率分别为美罗华+CHOP组36.5%与CHOP组20.0%，总体生存率美罗华+CHOP组43.5%与CHOP组27.6%，且两种方案毒副反应比较无明显差异。这一研究结果更加肯定了美罗华的临床应用价值[14]，特别是对高龄患者的积极治疗意义。目前国内尚未发现对EBV阳性DLBCL患者采用美罗华+CHOP治疗长达10年的随访报道。本次研究对EBV阳性DLBCL患者采用美罗华+CHOP治疗其观察组生存率96.67%，对照组生存率91.67%（55/60），数据比较无统计学意义（P=0.2426），可能与本次研究随访时间较短有关。本次研究结果发现观察组无进展生存率60.00%，对照组无进展生存率41.67%，数据比较差异有统计学意义（P=0.0446），提示美罗华+CHOP不但能够对远期无进展生存率进行提升，对近期无进展生存率也能起到有效提升效果。本次研究结果：观察组在治疗过程中未出现恶心呕吐、发热等毒副反应，2例患者在滴注过程中出现心悸、胸闷，考虑与滴注速度过快有关[15，16]，降低滴注速度50%后症状逐渐消失；而对照组18例恶心呕吐、3例发热，与本院美罗华应用之前30 min给予苯海拉明20 mg肌注+地塞米松5 mg静推处理措施有关[17]。苯海拉明为抗组胺药，具有抗组织胺H1受体作用，对中枢神经有较强抑制作用[18，19]；地塞米松具有免疫抑制作用[20，21]，对细胞介导的免疫反应进行抑制或防止，两种药物联用可以有效防治过敏反应。

本次研究因研究时间有限且选取样本量较小，无法对美罗华+CHOP治疗EBV阳性DLBCL患者进行长期随访，后期可对其远期疗效及CR患者继续采用美罗华治疗是否能够提高其远期生存率进行深入大规模研究。

[参考文献]

[1] 陈宝伶. 弥漫性大B细胞淋巴瘤Bcl-2蛋白与血管新生关系的研究[J]. 中国现代医生，2016，54（36）：32-36.

[2] 沈小东，王喜，钱申贤. （18）F-氟代脱氧葡萄糖PET/CT显像评估弥漫大B细胞淋巴瘤及联合自体高效CIK细胞化疗治疗的效果研究[J]. 中国现代医生，2016， 54（17）：13-16.

[3] 刘琳，高子芬，李敏，等. EB病毒阳性的胃弥漫大B细胞淋巴瘤特点及预后[J]. 中国肿瘤临床，2016，43（6）：255-259.

[4] 翟长文，王纾宜. EB病毒在原发性扁桃体弥漫大B细胞淋巴瘤（PTDLBCL）中的表达及其临床意义[J]. 复旦学报（医学版），2014，41（2）：210-215.

[5] Therasse P，Arbuck SG，Eisenhauer EA，et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors European Organization for Research and Treatment of Cancer.National Cancer Institute of the United States[J].National Cancer Institute of Cancer Tnst，2000，92（3）：205-216.

[6] Swerdlow SH，Campo E，Harris NL，et al. World Health Organization classification of Tumors. Pathology and genetics of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues[M].Lyon：IARC Press，2008.

[7] Thorley-Lawson DA，Gross A. Persistence of the Epstein-Barr virus and the origins of associated lymphomas[J].N Engl J Med，2004，350（13）：1328-1337.

[8] Cohen J. Epstein-Barr virus infection[J]. N Engl J Med，2000，343（7）：481-492.

[9] 丁重阳，刘红宇，郭喆，等. （18）F-FDG PET/CT对B细胞淋巴瘤相关噬血细胞综合征患者的临床价值[J]. 中国实验血液学杂志，2017，25（1）：133-137.

[10] 何深. 91例弥漫性大B细胞淋巴瘤与EB病毒的关系研究[J]. 河南医学研究，2017，26（1）：34-35.

[11] 程波，孙锁柱，丁姗姗，等. 老年性EB病毒阳性的弥漫性大B细胞淋巴瘤1例[J]. 诊断病理学杂志，2013，20（3）：189-190.

[12] Sehn LH，Donaldson J，Chhanabhai M，et al. Introduction of combined CHOP plus rituximab therapy dramatically improved outcome of diffuse large B-cell lymphoma in British Columbia[J]. Clin Onco1，2005，23（22）：5027-5033.

[13] Bertrand Coiffier，Catherine Thieblemont. Long-term outcome of patients in the LNH-98.5 trial，the first randomized study comparing rituximab-CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients：A study by the Groupe d'Etudes des Lymphomes de I'Adulte[J]. Blood，2010，116（12）：2040-2045.

[14] 张广迎，刘接班. RCHOP治疗弥漫大B细胞性淋巴瘤32例临床观察[J]. 实用癌症杂志，2017，32（3）：517-519.

[15] 曾秀娟，黄旭霞.美罗华快滴联合CHOP治疗CD20+非霍奇金淋巴瘤的护理[J].全科护理，2017，15（8）：959-960.

[16] 刘玉珊，石思梅，孔秋焕，等. 快速滴注利妥昔单抗治疗淋巴瘤患者202例的护理[J].护理学报，2016，23（21）：48-50.

[17] 高晓晖.药物预处理改善肺癌患者化疗所致呕吐的效果观察[J].临床合理用药杂志，2016，9（23）：33-34.

[18] 胡立禄，高全清，刘振良，等. 苯海拉明联合泼尼松预防碘造影剂过敏反应的临床观察[J]. 中国药房，2016，（6）：765-767.

[19] 陈燕午，郭晶晶，王冰，等. 苯海拉明穴位注射治疗急性眩晕的疗效分析[J].内蒙古中医药，2016，35（13）：101.

[20] 李燕，黄琴，王超，等. 大剂量地塞米松联合重组人血小板生成素治疗48例成人初治重症原发免疫性血小板减少症的有效性及安全性[J].中华血液学杂志，2016， 37（2）：134-137.

[21] 王中华，王首红，吴岩，等. 巨噬细胞中脂多糖诱导微小RNA-155表達与地塞米松的抑制[J].中国组织工程研究，2016，20（11）：1591-1596.

（收稿日期：2017-11-03）