米氮平联合小剂量奥氮平治疗流浪抑郁症伴失眠患者的对照研究

李启斌 陶领钢 周云 杨涌 谢振国 周琳玲

【关键词】 流浪抑郁症;失眠;米氮平;奥氮平

中图分类号：R749.4+1    文献标识码：A   DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2018.01.007

A control study of Mirtazapine combined with small dose of Olanzapine in the treatment of the vagrant depression with insomnia

LI Qibin，TAO Linggang，ZHOU Yun，YANG Yong，XIE Zhengguo，ZHOU Linling

【Abstract】 Objective To investigate the effect and safety of Mirtazapine combined with small dose of Olanzapine in the treatment of vagrant depression with insomnia.

Methods 96 cases of vagrant depression with insomnia treated in the Rescue Department of Guilin Mental Health Center from March，2014 to November，2016 were selected.Then，effects and adverse reactions were assessed with Hamilton Rating Scales of Depression（HAMD），Hamilton Anxiety Scale（HAMA），Pittsburgh Sleep Quality Index （PSQI） and Treatment Emergent Symptom Scale（TESS） before treatment and 1，2，4，6 and 8 weeks after treatment，respectively.

Results 8 weeks after treatment，the total effective rate of depression treatment in the study group was 89.58%，which was higher than that of the control group （64.58%），difference was statistically significant（P<0.01）.1，2，4，6 and 8 weeks after treatment，the scores of HAMD，HAMA and PSQI in the two groups were significantly lower than those before treatment（P<0.05）.Difference of HAMD score（F=55.23，P<0.001），HAMA score（F=32.11，P<0.001） and PSQI total score（F=99.11，P<0.001） between the two groups was statistically significant.Difference of the treatment of insomnia symptoms between the two groups was statistically significant（χ2=4.94，P=0.026）. There was no statistically significant difference in interaction between treatment factors and treatment time between the two groups（F=1.52，P=0.131）.Adverse reactions were equivalent between the two groups（χ2=0.066，P=0.080）.

Conclusion Mirtazapine combined with small dose of Olanzapine in the treatment of vagrant depression with insomnia is better than single use of Mirtazapine，which can clearly improve the depressive symptoms and sleep quality of the patients with high safety，and thus it is worthy of clinical recommendation.

【Key words】 vagrant depression;insomnia;Mirtazapine;Olanzapine

抑郁症是一种最常见的高患病率、高复发率、高自杀率的严重精神疾病，绝大多数抑郁症患者伴有睡眠障碍[1]。目前抑郁症在第一次抗抑郁治疗过程中约有1/3的患者治疗效果欠佳[2]。有学者发现，在使用抗抑郁药治疗的基础上联合小剂量抗精神病药物能够达到起效快、总体药物剂量小、不良反应轻微等增效作用[3]。我们观察米氮平联合小剂量奥氮平治疗流浪抑郁症伴失眠患者临床疗效及安全性，报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

为2014年3月至2016年11月桂林市精神卫生中心救助科住院的流浪抑郁症伴失眠患者。入组标准：①流浪精神病患者，符合国际疾病分类第10版（ICD-10）抑郁症诊断标准及同时符合失眠症诊断标准;②年龄18～65岁;③汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17，以下简称HAMD）≥17分，匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）[4]>7分;④排除患有严重躯体疾病者、酒精或药物滥用者、妊娠或哺乳期妇女及精神分裂症等精神障碍患者;⑤实验室检查无明显异常;⑥被试者对本研究知情同意并取得桂林市精神卫生中心医学伦理委员会批准同意。按照就诊序号将96例流浪抑郁症伴失眠患者随机分为两组，即单号为研究组（米氮平联合小剂量奥氮平组）48例，双号为对照组（米氮平组）48例;疗程8周，两组均能完成研究，无脱漏。研究组男25例，女23例;平均年龄（40.3±18.6）岁;病程6～79（40±34）个月;HAMD总分平均（29.8±5.7）分，汉密尔顿焦虑量表（HAMA）总分平均（25.4±5.8）分，PSQI总分8.1～15.1（11.3±3.3）分。对照组男22例，女26例;平均年龄（39.9±9.3）岁;病程7～80（45±34）个月;HAMD总分平均（29.8±6.4）分，HAMA总分平均（25.5±5.9）分，PSQI总分8.3～14.7（12.2±3.2）分。兩组患者性别、年龄、病程、治疗前HAMD总分、HAMA总分与PSQI总分等方面比较差异均无统计学意义（P>0.05）。

1.2 药物及治疗方法

研究组服用米氮平（山西康宝生物制品股份有限公司生产，15 mg/片，商品名：康多宁），初始剂量7.5 mg/d，治疗剂量7.5～45.0 mg/d，平均剂量（32.5±13.5）mg/d，并给予小剂量奥氮平（江苏豪森药业股份有限公司生产，5 mg/片，商品名：欧兰宁）治疗，治疗剂量2.5 mg/d，每晚睡前口服。对照组单用米氮平治疗，初始剂量7.5 mg/d，治疗剂量7.5～45.0 mg/d，平均剂量（34.5±14.5）mg/d。两组均不合用其他镇静催眠药。两组治疗中药物剂量差异无统计学意义（P>0.05）。体重、血常规每周查1次，血生化（肝肾功能、血糖等）、心脑电图每4周查1次。

1.3 临床疗效及不良反应的评定

1.3.1 评定工具及方法

采用HAMD、HAMA、PSQI评定病情严重程度及疗效，副反应量表（TESS）评定不良反应。由2名培训后的精神科主治医师采用HAMD、HAMA、PSQI、TESS对两组患者分别在治疗前和治疗1、2、4、6、8周进行评分。评定者一致性检验相关系数Kappa值=0.84。HAMD总分为所有项目得分的总和，总分越高表示抑郁症状越重;PSQI为患者自我评定，总分由各成分分值累计，得分越高表示睡眠质量越差。

1.3.2 疗效评定标准

设定抑郁症状治疗有效的判定标准为：按治疗前后的HAMD总分减分率来评定临床疗效，设定失眠症状治疗有效的判定标准为：按治疗前后的PSQI总分减分率来评定临床疗效。减分率<25%为无效，≥25%至<50%为好转，≥50%至<75%为显著改善，≥75%为临床痊愈，减分率的计算均为：（治疗前总分-治疗后总分）/治疗前总分×100%。其中，痊愈、显著改善及好转视为有效，即总有效率=（痊愈例数+显著改善例数+好转例数）/总例数×100%[5]。

1.4 统计学方法

全部数据统计分析均在SPSS 150软件上完成。计量资料以（±s）表示，有关本研究的处理因素效应、治疗时间效应及其它们之间的交互作用，采用重复测量资料的方差分析。计数资料用构成比（%）描述，多个样本构成比的比较用χ2检验分析。检验水准：α=0.05，双侧检验。

2 结  果

2.1 两组量表评定变化

两组患者治疗前及治疗1、2、4、6、8周后，以及两组间的HAMD、HAMA和PSQI总分比较，经重复测量资料的方差分析，发现两组患者在治疗后HAMD、HAMA和PSQI总分均较治疗前显著下降;研究组与对照组在HAMD、HAMA和PSQI总分的治疗时间效应上，均呈现下降趋势（所有P<0.05）。但是，处理因素与治疗时间之间无交互作用（F=1.52， P=0.131）。见表1。

2.2 抑郁症状疗效比较

治疗8周末，研究组和对照组抑郁治疗总有效率分别为89.58%（43/48）和64.58%（31/48），研究组疗效更显著（χ2=8.49，P=0.004）。见表2。

2.3 失眠症状疗效比较

治疗8周末，研究组和对照组治疗失眠总有效率分别为87.50%（42/48）和68.75%（33/48），两组总有效率之间差异有统计学意义（χ2=4.94，P=0.026）。见表3。

2.4 安全性及不良反应分析比较

两组经过治疗后，体格检查及血常规、血生化、心脑电图等实验室检查均未见明显异常。不良反应：研究组有10例，为一过性头痛2例，口干、嗜睡1例，头晕2例，恶心呕吐2例，视物模糊2例，便秘1例;对照组有9例，一过性头痛2例，头晕1例，恶心呕吐2例，视物模糊3例，便秘1例。均能耐受，随着治疗逐渐减轻，无需特殊处理，两组不良反应发生率差异无统计学意义（χ2=0.066，P=0.080）。

3 讨  论

抑郁症主要以思维迟缓、情绪低落、意志活动减弱、睡眠障碍等为主要临床表现，严重影响患者的生活质量。研究发现抑郁症状改善后，持续的睡眠障碍有可能成为抑郁症患者的残留症状，严重的睡眠障碍会增加其自杀率和复发率[6～7]。研究发现，抑郁症患者的睡眠障碍可能与大脑边缘系统多巴胺受体功能失调、低下存在一定的关联性[8]。在治疗过程中应重视改善患者的睡眠障碍[9]。

临床上常用的抗抑郁药物如五羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）、选择性五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）等可能会延长患者的入睡时间，影响患者的睡眠质量及治疗的依从性，有诱发自杀的倾向[10]。米氮平为去甲肾上腺素能（NE）和特异性五羟色胺能双重作用的抗抑郁剂，能通过阻断α2受体，增加NE的释放，并通过阻断中枢的5-HT2和5-HT3受体，改善患者的焦虑症状，显著缩短患者的睡眠潜伏期及快速动眼睡眠时间，提高患者的睡眠质量[11～13]。因米氮平对心血管系统影响较小，安全性好[14]。非典型抗精神病药奥氮平能促进前额叶皮质多巴胺（DA）的释放，阻滞中枢系统的5-HT2A/2C受体，并能选择性作用于与精神活动关系密切的中脑边缘系统，在有效缓解患者的抑郁症状的同时能改善患者的睡眠障碍[15]。奥氮平能有效提高患者的主观睡眠质量[16]，对伴有妄想等精神病性症状的抑郁症患者有治疗作用，能有效預防抑郁发作，减少抑郁症患者的自伤、自杀情况发生[13]。对治疗效果欠佳的患者，联合奥氮平能明显提高抗抑郁药物治疗的疗效[17]。

本研究结果显示，米氮平联合小剂量奥氮平治疗流浪抑郁症伴失眠患者的效果要好于单用米氮平，且能更有效地改善患者的焦虑症状和失眠症状，因此奥氮平对米氮平治疗抑郁症具有增效作用，不良反应少，症状轻微，患者能耐受，能显著提高抑郁症患者的生活质量，降低抑郁症患者自杀可能性，值得临床推广。但因本研究样本量小，观察期仅为8周，时间较短，远期疗效如何，不良反应是否会随着治疗时间的延长而增加，还有待进一步观察研究。

参 考 文 献

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