急性白血病化疗后感染的临床特征及危险因素分析

张海燕 龙冰 孙燕玲 李旭东

急性白血病患者本身体质差，化疗导致粒细胞缺乏以及免疫抑制剂、激素等的应用，使免疫功能进一步下降，更容易发生感染，感染是引起急性白血病患者常见的死亡原因之一[1]。而诱导缓解化疗的患者可能由于初次接受化疗、原发病未缓解等因素，更易发生严重感染。本研究回顾性分析了急性白血病患者诱导化疗后粒细胞缺乏期合并感染的临床资料，旨在了解影响化疗后感染的相关因素，以采取合理有效的应对措施降低感染发生率。

1 材料与方法

1.1 患者选择标准纳入标准：①急性白血病并接受诱导缓解化疗者；②符合中性粒细胞缺乏患者的感染标准者；③入院前无感染病史者；④无其他免疫缺陷疾病者。排除标准：非感染因素所致的发热。此研究取得患者及其家属的知情同意，并获得医院伦理委员会的同意。

粒细胞缺乏期发热的定义：①中性粒细胞缺乏：中性粒细胞<0.5×109/L，或<1×109/L预计2天内降至<0.5×109/L；②发热：单次体温≥38.3℃，或2次体温≥38.0℃持续至少1h，或12h内2次体温≥38.0℃。

1.2 研究对象选取本院血液科2013年3月～2017年3月收治的112例首诊急性白血病并接受诱导化疗的患者作为研究对象。所有患者在粒细胞缺乏期入住层流床。开始预防性抗真菌治疗的时间均在粒细胞缺乏的当日。按粒细胞缺乏期是否发生感染，分为感染组和非感染组。其中感染者81例，非感染者31例，男56例，女56例，中位年龄33.5岁（13～74岁）。急性髓系白血病 63例；急性淋系白血病46例；急性混合细胞白血病3例。两组患者年龄、性别组成无统计学差异（P>0.05），具有可比性。

1.3 研究方法采用回顾性调查研究方法，收集112例患者住院期间感染的发生情况资料，并分析对患者发生感染可能产生影响的因素，如性别、年龄、住院时间、白蛋白、前白蛋白水平，起病时血小板、血红蛋白水平、合并症、骨髓缓解情况（完全缓解和部分缓解定义为缓解状态）等。

病原菌的分离：所有患者当体温高于38.5℃时，均作左右手血培养，对可疑感染部位的分泌物、渗出物行细菌及真菌培养。有呼吸系统症状或体征的患者行胸部CT检查。

1.4 统计学方法采用SPSS 16.0 软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，采用t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位间距）表示，采用Mann-Whitney U检验；计数资料以率表示，采用卡方检验；采用χ2检验行单因素分析筛选患者发生感染的影响因素；采用非条件Logistic多元回归分析进行多因素分析。检验水准α=0.05，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般特点46例急性淋巴细胞白血病患者，男25例，女 21例，其中 29例 B-ALL，17例 T-ALL；63例急性髓系白血病，男29例，女34例，其中M5 28例，M2 16例，M4 18例，M0 1例；另外急性混合细胞白血病3例。

2.2 感染情况总感染率为72.3%（81/112）。其中56例肺部感染，13例胃肠道感染，12例血流感染，8例口腔感染，6例腹腔感染，6例皮肤软组织感染，5例上呼吸道感染，5例肛周感染，3例泌尿道感染，3例感染部位不详，2例导管相关性感染，1例患者大便培养出白色念珠菌。42例单部位感染，33例两部位感染，6例三部位感染。发热时粒细胞缺乏时间平均为 8.6（1～35）d；平均住院时间 18.2（6～61）d。

2.3 真菌感染情况112例患者，其中86例患者粒细胞缺乏时预防性抗真菌治疗，26例未予预防性抗真菌治疗，结果显示预防组真菌感染率为20.9%（18/86），非预防组为46.2%（12/26），两组相比差异有统计学意义（χ2=9.529，P=0.011）。

2.4 两组患者的住院时间、住院费用和起病时血常规各指标的比较感染组患者的住院费用和日平均住院费用较非感染组高，差异具有统计学意义。而两组患者的住院时间相比无统计学差异（P>0.05）。两组患者的年龄、起病时的WBC、Hb、PLT均无统计学差异（P>0.05）。见表1。

表1 两组患者年龄、住院费用及血象的比较

2.5 单因素分析两组患者间的可能相关危险因素采用χ2检验进行单因素分析，结果发现年龄、疾病类型、前白蛋白水平（<250或≥250）对化疗后细胞粒缺乏期是否发生感染有影响。见表2。

表2 感染的相关影响因素的单因素分析

2.6 Logistic多元回归分析感染的相关影响因素对上述筛选出的相关因素（包括年龄、前白蛋白）进一步行Logistic多元回归分析，结果显示前白蛋白<250mg/L是急性白血病诱导化疗后感染的危险因素（P=0.011）。见表 3。

2.7 不良反应发生率86例患者粒细胞缺乏时预防性抗真菌，其中3例发生药物相关的不良反应，发生率为3.5%，2例（2.3%）服用伏立康唑后出现肝功能异常，1例（1.2%）服用伊曲康唑后出现消化道症状。

表3 院内感染的相关危险因素的多元回归分析

3 讨论

感染已成为急性白血病患者化疗中常见的并发症，尤其初次化疗和复发后化疗的患者感染率更高[2]。目前国内报道白血病化疗后感染率为33.8%～81.6%[3]，本研究结果显示院内感染率为72.3%，与国内报道相一致。因此探讨急性白血病患者诱导化疗后感染的临床特点及相关危险因素，具有非常重要的临床意义。

本研究显示感染部位主要为呼吸道、消化道、血液系统，其主要原因可能是外界病原体易通过飞沫传播而直接进入体内，另外口腔、咽喉部的定植菌是肺部内源性感染的主要途径[4]；化疗对皮肤及黏膜（主要是呼吸道、消化道、口腔）造成损伤，故消化道和口腔感染也常见，同时病原菌易透过损伤的黏膜而进入血液，造成血流感染。故在临床工作中，要加强口腔护理、漱口，及注意饮食卫生等。本研究显示两部位及以上同时发生感染的比率高达48%，可能因为急性白血病患者免疫力低下及化疗药物对多部位黏膜的损伤。故在临床中遇到反复发热的患者，要注意排除多个感染灶的可能。

急性白血病患者接受化疗后因黏膜损伤、长时间的粒细胞缺乏及广谱抗生素的应用，除易发生细菌感染外，真菌感染的机会也进一步提高[5]。故加强真菌预防是十分必要的。本研究主要予抗菌谱广、副作用小的三唑类药物进行预防，主要是伊曲康唑、伏立康唑，结果显示预防性口服抗真菌药物可以降低真菌感染的风险，与相关报道相一致[6，7]。除2例服用伏立康唑后出现肝功能异常，1例服用伊曲康唑后出现消化道症状外，其余患者均未出现不良反应。

急性白血病患者常合并有营养不良，导致免疫力进一步下降，从而加重了感染的风险[8]，感染又使患者处于高分解状态，加重营养不足，两者相互促进，形成恶性循环。前白蛋白是反映肝脏合成和分解蛋白功能的一个指标[9]，其分子量小，半衰期短，仅约1.9d，相对于白蛋白，对评估营养状况有更高的敏感性[10]；也是一种急性时相蛋白及一种非特异性宿主防御物质。有研究指出，前白蛋白具有清除血液中有毒代谢产物的功能，主要是由感染所产生的代谢产物，同时自身会有所消耗，故在急性炎症时，前白蛋白会一定程度的降低[11]。本研究通过单因素和多元回归分析显示前白蛋白低下是急性白血病患者感染的危险因素。故在临床工作中，对于粒缺期合并感染的患者除加强抗感染治疗外，尚需加强营养支持治疗。

本研究结果发现感染组患者总住院费用和每日平均费用均高于非感染组患者，明显增加了家庭的经济负担，因此预防性地使用抗真菌药物，加强患者的营养支持从而减少感染率是十分必要的。

1 靳红岩.急性白血病患者发生院内感染的临床相关因素分析和防治对策 [J].中国实用医刊，2015，42（7）：58-60

2 杨明珍，徐汪松，曾庆曙，等.急性白血病患者院内感染297例临床分析 [J].安徽医科大学学报 .2001，36（6）：486-488

3 蒋梅英，陈智.急性白血病合并医院感染调查分析[J].中华医院感染学杂志，2012，22（18）：3973-3975

4 谭明珠，尹松梅，谢双峰，等.初治急性白血病化疗后医院感染临床分析 [J].临床医学，2014，34（2）：1-3

5 陈世状，张艳霞，张敏卓.急性白血病患者化疗后粒细胞缺乏合并医院感染的临床分析[J].实用医药杂志，2014，07：584-586

6 袁凯锋，唐君玲，景莉，等.伊曲康唑与氟康唑预防成人急性白血病侵袭性真菌感染的疗效比较[J].现代医学，2012，40（1）：42-44

7 吕海容，邓琦，李玉明，等.急性白血病患者应用抗真菌药物预防侵袭性真菌病的疗效与安全性分析[J].中华医院感染学杂志，2016，26（7）：1533-1535

8 董宏艳，曾源，王敏，等.老年肺部感染患者营养风险筛查及营养支持治疗状况分析 [J].临床荟萃，2015，30（7）：777-780

9 顾宇平，赵云根.血清白蛋白、前白蛋白水平在AECOPD的临床意义 [J].临床肺科杂志，2012，17（10）：1810-1811

10 张建江，易著文，罗雪梅，等.血清C-反应蛋白、α1-酸性糖蛋白和前白蛋白的检测在儿童感染性疾病中的应用[J].中国综合临床，2006，22（5）：470-471

11 宋红转，俞斌，华玮，等.低清蛋白血症对老年脓毒症患者预后的影响 [J].中国当代医药，2010，17（28）：30-31