食源性黄酮类化合物对肝脏功能的影响与作用机制研究进展

唐莹，黄先智，丁晓雯*

1(西南大学 食品科学学院，重庆市农产品加工重点实验室，重庆，400716) 2(家蚕基因组生物学国家重点实验室，重庆，400716)

肝脏是人体代谢，解毒和分泌功能最重要的器官[1]，其损伤将导致多维病理状况。肝损伤已经被确认为世界上最严重的健康问题之一，它可以由各种因素诱发，包括营养不良、酒精和药物滥用、病毒感染、偶发性中毒和肝细胞自身免疫攻击[2]。如今，许多保肝药物，如类固醇、秋水仙碱和疫苗已被广泛使用。然而，它们中的一些具有严重的副作用和有限的治疗益处[3]。现在已发现一些天然产物是用于治疗化学物质引起肝损伤的有效药物。例如，药理学研究表明，水飞蓟素(一种黄酮类化合物)具有显著的保肝作用，且已被临床用于治疗急性和慢性肝炎[4]。因此，从食源性植物中找到有效的天然产物用于开发保肝保健品是合理且有希望的。

黄酮类化合物是天然酚类物质，在植物中普遍存在，长期以来一直被认为具有抗氧化，保肝，抗炎，抗过敏，抗血栓形成，抗病毒和抗癌等活性。黄酮类化合物在治疗肝损伤方面的显著作用也已得到广泛认可[5-8]。本文将对近年来国内外对食源性黄酮类化合物保肝功能及其作用机制的研究进展进行综述。

1 抗肝炎

长期以来，炎症被认为是许多病理状况，包括组织损伤和微生物入侵的局部保护性反应，其主要特征是巨噬细胞和单核细胞等促炎细胞的活化，从而产生并释放各种促炎细胞因子与介质，包括肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白细胞介素(interleukin-1β，IL-1β)、白细胞介素(interleukin-6，IL-6)、前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)和一氧化氮[9]，虽然这些促炎细胞因子和介质是机体有效控制细胞生长和宿主防御反应所必需，但其产生异常可导致各种病理状况如细菌性败血症，类风湿性关节炎，脓毒性休克和其他慢性炎性疾病等[10]。

NF-κB是一个转录因子蛋白家族，所有细胞中的NF-kB在细胞质中都保持静止，仅在激活的情况下传递到细胞核并起到转录因子的作用，其在调节先天性和适应性免疫应答、炎症、增殖和细胞凋亡中起到关键作用[11]。c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)是一系列蛋白激酶，是丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路的一个重要分支，其在与基因表达、神经元可塑性、再生、细胞死亡和细胞衰老调节有关的应激信号通路中起核心作用[12]。JNK的激活已被确定为负责细胞凋亡信号调控的关键因素[13]。研究发现，黄酮类化合物可以通过降低促炎因子如TNF-α、IL-6等的表达来抑制JNK通路与NF-κB通路，从而缓解肝损伤和肝炎[14]。

TNF-α为介导肝损伤的最终介质，并能激活炎性反应[15]。许多因素都能诱导人体释放TNF-α，如脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)、CCL4、乙醇等。活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)可损伤细胞内的DNA、蛋白质和脂质，导致肝损伤[16-17]。QI等[9]研究表明，二氢杨梅素(dihydromyricetin，DHM)(一种黄酮类化合物)可以通过干扰ROS介导的PI3K/Akt磷酸化和相关的IκB激酶(IKK)/IκB信号通路来阻断NF-κB核易位，从而抑制LPS诱导的急性炎症反应。ZHANG等[5]研究证明，金樱子果总黄酮可能通过清除自由基，改善内源性抗氧化系统和阻断细胞色素P4502E1(CYP2E1)介导的CCL4活化来抑制CCL4诱导的肝毒性，并进一步证明金樱子果总黄酮通过抑制Fas/FasL和线粒体途径减少促炎细胞因子、细胞凋亡和NF-κB的表达来抑制肝脏炎症。

DNA甲基化是表观遗传转录控制的主要形式，通常发生在基因的调控启动子区域，并在维持哺乳动物的DNA稳定性和完整性方面发挥重要作用。许多研究表明，DNA低甲基化与肝脏炎症和肝脏疾病有关[18-19]。p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK)信号通路在炎症和其他生理过程中起重要作用[20]。通过阻断p38 MAPK信号通路可以强烈抑制主要炎性细胞因子，如TNF-α、白细胞介素(interleukin-1，IL-1)和其他蛋白质，如诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthesis，iNOS)、环氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)的产生[21]。活化的p38 MAPK在Ser-727处磷酸化信号传导及转录激活因子1(signal transducers and activators of transcription 1，STAT1)，并诱导炎症信号转录因子表达[22]。LIU等[23]研究发现，镍暴露增加了小鼠肝脏中的DNA甲基化，而槲皮素(一种黄酮类化合物)的治疗可以有效抑制镍诱导的肝炎，其机制与降低促炎标志物TNF-α、IL-1β、iNOS的产生，抑制p38、STAT1的磷酸化和NF-κB的核易位，诱导血红素加氧酶-1(Heme Oxygenase-1，HO-1)(一种抗氧化酶，在抗氧化损伤的防御机制中起关键作用[24])的表达，以及激活核因子E2相关因子(Nrf2)与HO-1基因启动子中的抗氧化反应元件结合有关。

2 抗肝纤维化

肝脏对组织损伤具有明确的伤口愈合反应，最初通过炎性细胞浸润来消除损伤的组织，第二阶段伴随肌成纤维细胞的增殖和增加的基质产生，最后使组织重塑和再生[25]。急性肝损伤通常可以经此得以恢复，但慢性肝损伤常常产生不协调反应，其特征在于炎症的发生和基质的产生[25]。肝纤维化是大多数慢性肝病的常见特征[26]。肝炎病毒感染、药物滥用、自身免疫疾病、胆道阻塞和矿物质过载引起的代谢障碍是引起肝纤维化的主要原因[27]，其特征是胶质细胞和细胞外基质蛋白在骨膜间隙内过度积累[28]。一旦肝纤维化发生，最终可能导致不可逆转的肝硬化和肝功能衰竭[25]。因此，寻找有效的方法来防止肝纤维化进程非常重要。

转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)是肝纤维化进程中主要的促纤维细胞因子，它负责肝星状细胞(hepatic stellate cells，HSCs)的激活和迁移[29-30]，而这是发生、发展肝纤维化的重要原因[31]。MAPK家族可以作为响应细胞增殖、分化和特异性代谢途径调节的中心。MAPK超家族的重要成员p38 MAPK在HSCs对肝损伤和炎症的反应中起作用。抑制p38 MAPK磷酸化可以限制HSCs的活化，从而抑制肝纤维化的发展[32]。许多报道显示，槲皮素可以抑制p38 MAPK信号通路，从而抑制肝纤维化[33]。此外，肝细胞凋亡将促进肝纤维化。Bcl-2家族的Bcl-2和Bax通过调节线粒体外膜通透性，在细胞凋亡中起关键作用。Bcl-2/Bax的相对比例可作为关键传递开关，指示细胞凋亡启动。WANG等[33]认为，通过调节Bcl-2/Bax信号阻断肝细胞凋亡，从而抑制肝细胞凋亡，可能是槲皮素抗肝纤维化的另一潜在原因。研究发现[34]，杨梅素(一种黄酮类化合物)也能改善肝纤维化，其机制与显著改善TGF-β1或血小板衍生因子-BB(platelet-derived growth factor-BB，PDGF-BB)诱导的HSCs活化、细胞迁移和细胞外基质产生；阻断TGF-β1诱导的Smad2、P38、胞外信号调节激酶(extracellular regulated kinase，ERK)和蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)的磷酸化；下调PDGF-BB刺激HSCs中细胞外信号调节激酶和PKB的磷酸化，从而抑制α-平滑肌肌动蛋白和胶原I型沉积有关。

3 抗肝癌

肝癌是全球主要的恶性肿瘤，是癌症相关死亡的第三大常见原因[35]。超过80%的肝癌患者被诊断为肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)，其对大多数常规化学治疗剂具有抗性[36]。此外，化学预防剂的使用通常会破坏正常组织，如消化系统、造血系统和神经系统。由此，专门针对肿瘤细胞而不是正常细胞的天然活性产物的发展成为研究的新方向。

PKB是介导细胞存活的关键蛋白质，PKB通过直接磷酸化抑制促凋亡基因BAD的表达，从而通过磷酸化和抑制Forkhead转录因子家族(FoxO)来防止促凋亡基因Bim的表达。研究发现[37]，DHM可以通过体外抑制肝癌细胞细胞增殖，导致PKB和p-PKB蛋白的表达降低，其机制与PKB通过在Ser136磷酸化BAD，从而导致BAD从Bcl-2/Bcl-XL复合物解离并失去其促凋亡功能有关，而PKB在HL7702细胞中没有明显改变，表明DHM对健康细胞无毒副作用。p53是肿瘤抑制因子，被称为细胞凋亡的主要监护人和执行者[37]。ZHANG等[37]进而研究了p53与DHM抑制肝癌细胞增殖的关系，发现DHM通过增加p53的水平并促进Ser15的p53磷酸化来诱导肝癌细胞凋亡，并随后证明DHM与顺铂(一种治疗肝病的药物)联用时可以减轻顺铂介导的HL7702细胞损伤，由此推测DHM不仅能诱导肝癌细胞凋亡，还能保护化学疗法曝光后的正常肝细胞。

黄酮类化合物主要通过抑制癌细胞生长、抗致癌因子、抗自由基[38-39]这3种途径来达到抗肝癌作用[40]。以槲皮素为例，它通过抑制蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)和钙调素的活性，从而阻滞癌细胞增殖[41]；通过诱导环氧化物水解酶和微粒体芳烃羟化酶，使致癌因子羟基化失去致癌性[42]；通过与脂质过氧化基反应抑制脂质过氧化，与Mn2+、Cu2+、Fe3+络合阻止·OH形成，与超氧阴离子结合减少氧自由基产生[43]。

4 改善肝脂质代谢

肝脏在胆固醇的平衡和代谢中起重要作用，胆固醇来源于内源性生物合成、乳糜微粒残留物和脂蛋白片段，因此肝脏是受摄入过量胆固醇以及随后产生并发症影响的主要器官[44]。

研究证明，黄酮类化合物能改善肝脂质代谢[45]。如葛根素(一种黄酮类化合物)可以通过抑制ROS的产生和增加肝脏三羧酸循环(tricarboxylic acid cycle，TAC)水平来减轻CCL4诱导的肝脏氧化损伤，并可以通过调节肝脏中的JNK和胆固醇7-α羟化酶(cholesterol 7-alpha hydroxylase，CYP7A1)(胆汁酸合成代谢经典途径的限速酶，对维持体内胆汁酸合成及脂质动态平衡起重要作用)的表达来有效降低血清脂质含量[8]。AMP依赖的蛋白激酶(adenosine 5′-monophosphate (AMP)-activated protein kinase，AMPK)是生物能量代谢调节的关键分子，可以直接调节脂质代谢酶和固醇调节元件结合蛋白-1(sterol regulatory element-binding transcription factor 1，SREBP-1)的活性。低聚原花青素(一种黄酮类化合物)可以通过钝化SREBP-1的激活从而使AMPK活化来显著降低由酒精诱导所致的血清中谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草转氨酶(aspartate transaminase，AST)、TG(triglyceride，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)和低密度脂蛋白(low density lipoprotein-c，LDL-c)的升高以及参与脂质合成的基因的表达和肝脏中的脂质积累[46]。

黄酮类化合物还能通过激活胰岛素信号通路PI3K/Akt，增加机体对葡萄糖的摄取利用，减少脂肪分解，降低肝脏糖异生作用，进而改善、缓解脂肪酸和高糖对肝脏的毒性和损伤[14]。同时，诱导细胞自噬也可能是其改善肝脏脂质积累的机制[47-48]。

5 调节肝脏免疫功能

探索具有免疫系统调节活性的新型植物化合物已经成为越来越重要的研究领域[49]。许多从植物中提取的天然产物可以直接激活免疫细胞。研究发现，黄酮类化合物已经显示出调节免疫应答的作用[50]。如槲皮素在自然杀伤细胞(natural killer cell，NK细胞)、巨噬细胞、肥大细胞、嗜中性粒细胞、B细胞和T细胞中具有免疫调节活性[51]。最近的研究显示，槲皮素及其酶促衍生物通过增加TNF-α和IL-6的产生来增加NF-kB转录因子的核易位，从而具有免疫刺激潜能[52]。

作为最有效的抗原提呈细胞(antigen presenting cell，APC)的树突状细胞(dendritic cells，DCs)是免疫系统的关键定位点，其具有独特的能力来整合各种进入的信号并传递给淋巴细胞，从而针对微生物病原体和肿瘤来进行适当地免疫应答。HUANG等[51]首次报道了槲皮素是一种DCs免疫抑制剂和抑制DCs内吞作用的第一种黄酮类化合物。这可能与槲皮素通过直接与肌动蛋白结合，然后在内吞作用期间阻断细胞骨架重排以及抑制DCs的迁移有关。然而，槲皮素基于这种抑制内吞作用的免疫抑制机制有待进一步研究。

6 结语

黄酮类化合物包括大量低分子质量多酚二级植物代谢物，存在于水果、蔬菜、植物衍生饮料如茶，葡萄酒和咖啡中[53]。它们是多酚类化合物，并显示出各种生物学效应，如抗氧化，抗炎和抗肿瘤等。由于其资源丰富，生物活性广泛，毒副作用小，且保肝作用机制已经渐渐明朗，具有很好的开发利用价值。文中提供了近年来国内外对食源性黄酮类化合物保肝功能及其作用机制的研究进展，以便为其在食品领域中的应用提供更多理论依据，从而生产出具有高效、低毒的天然保肝保健品。

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