《手足口病诊疗指南（2018版）》解读——手足口病的一般治疗与病因治疗

蒋荣猛，邓慧玲，李兴旺，陈 强，尚云晓，吴星东，杨巧芝，俞 蕙，张 婷，杨 涛

2018年5月，国家卫生健康委员会发布了新的手足口病诊疗指南——《手足口病诊疗指南（2018版）》[1]，本文针对该指南的抗病毒治疗和一般治疗予以进一步解读和阐述。关于重症手足口病的治疗，该指南叙述已经很详细，本文不再赘述。

手足口病的治疗原则为早发现、早诊断、早隔离、早治疗。患病期间应严密、动态观察患儿的病情变化，加强对患儿的护理。由于手足口病尚无特效抗病毒药物和特效免疫球蛋白，在临床治疗上可采取以广谱抗病毒药物和对症支持治疗为主的综合治疗措施。

1 一般治疗[1-2]

普通病例门诊治疗。注意隔离，避免交叉感染；清淡饮食，做好口腔和皮肤护理。积极控制高热，体温超过38.5 ℃者适当采用物理降温（温水擦浴、使用退热贴等）或应用退热药物治疗。常用药物：布洛芬口服，5～10 mg/（kg·次）；对乙酰氨基酚口服，10～15 mg/（kg·次）；2次用药最短间隔时间为6 h，使用过程中须注意其不良反应。布洛芬有抗炎的作用，可在一定程度上抑制机体炎症反应。

禁用阿司匹林，因其可引起Reye综合征。有咳嗽、咳痰者给予镇咳、祛痰药。继发细菌感染者给予抗生素。

保持患儿安静。惊厥患儿须要及时止惊，常用药物有：如无静脉通路，可首选咪达唑仑肌肉注射，0.1～0.3 mg/（kg·次），体重＜40 kg者，最大剂量不超过5 mg/次，体重＞40 kg者，最大剂量不超过10 mg/次；地西泮缓慢静脉注射，0.3～0.5 mg/（kg·次），最大剂量不超过10 mg/次，注射速度1～2 mg/min。须严密监测生命体征，做好呼吸支持准备；也可使用水合氯醛灌肠抗惊厥；保持呼吸道通畅，必要时吸氧；注意营养支持，维持水、电解质平衡。

普通病例一般采取居家隔离治疗。首先应将患儿与健康儿隔离，避免交叉感染。患儿应留在家中，直到体温正常、皮疹消退及水疱结痂，一般须隔离2周。其次，应做好患儿的各项护理工作，注意营养支持。患儿用过的玩具、餐具或其他用品应彻底消毒，防止病毒交叉反复感染。患儿应适当休息，给予清淡、可口、易消化、富含维生素的食物，必要时可适量服用维生素B、维生素C等，以增强机体免疫力，提高抗病毒能力。对于因口腔溃疡而影响进食的患儿，可适当补液，以维持正常的生理需要。多饮温开水，促进病毒排泄。保持口腔和皮肤的清洁，促进破溃处愈合，预防继发细菌感染。

由于患儿往往不能较好地表达不适，且病情变化较快，应密切观察其体温变化和精神状态，尤其是要注意体温持续升高而皮疹不明显的患儿，以便及早发现病情向重型进展，及时采取有效的抢救措施。

2 病因治疗

手足口病是由肠道病毒感染引起的急性传染病，其病原体多样，但均为小RNA病毒科肠道病毒属。目前，对于手足口病尚无特效的抗肠道病毒药物，有研究显示，临床上使用IFN-α等广谱抗病毒药物进行治疗有助于改善症状，缩短病程[1]。

2.1 重组人IFN-α IFN是由单核细胞和淋巴细胞产生的具有多种功能的活性蛋白质，具有广谱抗病毒、抗肿瘤、调节免疫等生物活性。IFN-α的抗病毒机制在于：一方面它是抗病毒免疫应答的起始免疫因子之一，诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白而抑制病毒复制；另一方面它还可以调节机体免疫功能，增强自然杀伤细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞的活力，提高机体抗病毒能力。几乎所有的病毒感染都会诱导人体产生IFN，因此IFN-α是一种广谱抗病毒药物，几乎对所有病毒感染均有效，包括疱疹病毒、肠道病毒、肝炎病毒等。研究表明，IFN-α能显著预防和治疗肠道病毒CV-A16和EV-A71引起的感染，提高被感染小鼠的存活率；EV-A71感染后，应用IFN诱导剂诱导机体生成IFN或直接给予IFN-α能显著降低组织中的病毒载量，提高小鼠的存活率；相反，以地塞米松抑制机体免疫反应或给予Ⅰ型IFN中和抗体则会增加组织的病毒载量，造成小鼠死亡[3-11]。这些研究结果表明，Ⅰ型 IFN（IFN-α/β）是机体抗 EV-A71感染的重要保护机制，具有抑制病毒复制的作用。另外，IFN抗EV-A71感染还与机体复杂的免疫调节机制有关。

手足口病的致病病毒可在皮肤黏膜处大量复制而导致病理学改变。IFN-α2b喷雾剂针对手足口病患儿的皮肤、黏膜病变部位给药，尤其在手足口病早期局部喷涂于口腔溃疡处，可快速退热和促进溃疡愈合，有助于改善食欲和缩短整体病程，并且无明显不良反应发生。一项早期应用IFN-α2b喷雾剂治疗轻症手足口病大样本多中心循证医学课题完成313例手足口病患儿的随访观察，结果显示IFN-α2b喷雾剂组在退热、皮疹结痂减退和食欲改善方面总有效率为74.15%，而利巴韦林喷雾剂对照组总有效率仅为49.09%[12]。

IFN用法如下[2]。IFN-α2b喷雾剂：100万IU/ d，隔1～2 h/次，可喷于口腔患处，以覆盖病损为宜，疗程3～7 d，首日剂量可加倍。IFN-α雾化吸入：IFN-α1b 2 ～ 4 μg/（kg·次），或 IFN-α2b 雾化吸入20万～40万IU/（kg·次），2次/ d，疗程3～7 d。肌肉注射：因其全身治疗可能会引起发热、疼痛等不良反应，可能会与因肠道病毒感染导致的发热混淆，目前已经不推荐常规使用，在没有条件采用IFN局部治疗时，可酌情选择IFN-α肌肉注射，参考剂量：IFN-α1b 1 ～ 2 μg/（kg·次），或 IFN-α2b 10万～20万IU/（kg·次），1次/ d，疗程3～5 d。

2.2 利巴韦林 利巴韦林是一类广谱抗病毒药物，属于开环核苷类化合物，也称为病毒唑，对RNA和DNA病毒均有效，既往在各种病毒性感染疾病的治疗中得到广泛应用。利巴韦林的抗病毒机制尚未完全阐明，一般认为利巴韦林进入被病毒感染的细胞后迅速磷酸化，其产物与三磷酸腺苷、三磷酸鸟苷竞争性结合病毒RNA聚合酶，从而抑制病毒复制[13]。

利巴韦林能够抑制EV-A71复制，在体内外均发挥抗EV-A71感染的作用：一方面是显著降低EV-A71感染细胞中的病毒滴度，另一方面是显著减少EV-A71感染小鼠脑、脑干和脊髓中的病毒载量，从而有效降低小鼠急性感染期间的病死率和发病率以及感染后的后遗症发生率，或减轻后遗症的症状。然而近年利巴韦林抗EV-A71感染的研究结果并不完全一致：利巴韦林并不能降低EV-A71感染的1日龄幼鼠的病死率和发病率，具有高的细胞毒作用，某些EV-A71病毒株对利巴韦林耐受[2，13-14]。

以上研究结果表明，对于不同的EV-A71病毒株或是不同类型的受感染细胞，利巴韦林的抗病毒效果并不完全一致。

WHO和FDA均严格限制利巴韦林在儿童患者身上的使用[2]。在WHO《儿童基本药物清单》[15]中，利巴韦林仅用于治疗病毒性出血热。在美国，利巴韦林仅有雾化吸入和口服2种剂型，其中雾化剂型仅批准用于治疗呼吸道合胞病毒引起的重度下呼吸道感染，并且仅在实验室确诊为呼吸道合胞病毒感染的情况下才能使用，而口服剂型仅批准与IFN联合使用治疗慢性丙型肝炎。我国亦对利巴韦林的生殖毒性和溶血性贫血毒性给予了特别药物安全警示。据报道，我国儿童临床应用利巴韦林存在过度使用的不合理现象，产生的不良反应复杂多样，累及神经、血液、呼吸、消化等多个系统。鉴于利巴韦林的不良反应较多，不常规推荐利巴韦林治疗儿童手足口病[2]。

2.3 其他抗病毒药物 目前国内亦有应用阿昔洛韦、喷昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦、单磷酸阿糖腺苷等，属于核苷类抗病毒药物，其作用机制是基于代谢拮抗的原理，即化学结构中的羟基在体内发生磷酸化转变成三磷酸酯并掺入到病毒DNA中，使病毒的DNA合成中断。此类药物是抗DNA病毒药，对包括肠道病毒在内的RNA病毒无效，因此，不应使用阿昔洛韦、更昔洛韦、单磷酸阿糖腺苷等药物治疗手足口病。

临床上也有医生尝试使用其他抗病毒药物辅助治疗手足口病，如抗流感病毒药物奥司他韦。奥司他韦是一种口服神经氨酸酶抑制剂，通过抑制流感病毒包膜上的神经氨酸酶，阻断病毒颗粒从宿主细胞表面脱落，从而阻止子代病毒颗粒在体内的复制和释放，仅用于治疗甲型流感和乙型流感。由于手足口病和流感的致病病毒不同，因此不应使用奥司他韦治疗手足口病。

3 抗EV-A71药物的研究进展

EV-A71属于小RNA病毒科肠道病毒属，是单股正链RNA病毒。近年来，EV-A71的流行多与手足口病的暴发相关。EV-A71引起的神经系统并发症较其他肠道病毒多见且病情严重，已经成为能引起流行性瘫痪的非脊髓灰质炎病的病原体。迄今为止尚无特效的抗EV-A71药物。随着对EV-A71感染的重视和研究的深入，针对EV-A71复制周期不同靶点的抗病毒药物已成为当下研究的热点之一。

与其他病毒类似，EV-A71增殖周期可以划分为如下步骤：病毒附着、穿入、脱壳、多聚蛋白翻译和切割、病毒RNA复制、装配和释放，这些关键步骤均可以作为抗EV-A71药物的有效靶点。

3.1 抗病毒吸附与穿入的分子诱饵和受体阻断剂 病毒感染宿主细胞的第一步就是与细胞表面的吸附受体结合，吸附于细胞表面。对吸附受体的识别与结合决定了病毒的宿主范围和组织嗜性。EV-A71的吸附受体是硫酸乙酰肝素和唾液酸多糖。EV-A71吸附于细胞表面之后，介导病毒进入细胞内部的受体包括人类清道夫受体B2（human scavenger receptor class B2, SCARB2）和P选择素糖蛋白配体1（P-selectin glycoprotein ligand-1, PSGL-1），其中SCARB2在所有类型的细胞上均有表达，是EV-A71的主要穿入受体，而PSGL-1仅存在于中性粒细胞和白细胞[16-17]。

受体的可溶性形式可作为分子诱饵捕获EV-A71，从而抑制EV-A71对宿主细胞的感染。可溶性的SCARB2、PSGL-1、唾液酸、肝素或肝素类似物在体外均具有抗EV-A71感染的作用。高度硫酸化的苏拉明及其类似物NF449、含硫多糖κ-角叉菜胶亦显示出抗EV-A71感染的活性。这些可溶性分子诱饵的作用机制可能是破坏了EV-A71衣壳结构的完整性或者是形成了EV-A71与受体相互作用的空间位阻[16-17]。

直接阻断受体也是一种抗EV-A71的策略，如抗SCARB2抗体、抗PSGL-1受体、乳铁蛋白、SP40多肽等。SP40多肽是一种抗硫酸乙酰肝素多肽，它源自EV-A71的衣壳蛋白VP1，通过阻断细胞表面的硫酸乙酰肝素对多种EV-A71病毒株均有抗病毒活性[18]。

在EV-A71滴度较高的情况下，这些分子诱饵和受体阻断剂都不能有效地抑制感染，这可能与EV-A71存在多种细胞受体有关。

3.2 病毒脱壳抑制剂 EV-A71的衣壳由4种衣壳蛋白VP1、VP2、VP3和VP4构成，VP4包埋在病毒颗粒内部，抗原决定簇一般在VP1、VP2和VP3。EV-A71穿入宿主细胞内部后首先引发一系列的构象改变，导致A粒子的形成，紧接着再引发病毒RNA从A粒子的释放，只留下一个空的病毒衣壳。脱壳抑制剂的作用机制在于与VP1疏水口袋紧密结合，稳定衣壳结构，从而阻断病毒脱衣壳。

这类脱衣壳抑制剂的代表药物是普拉康纳利（pleconaril），通过与病毒的蛋白衣壳结合而干扰病毒吸附和脱壳，是一种广谱的抗微小RNA病毒药物。其肟醚衍生物和咪唑啉酮衍生物也具有广谱的抗微小RNA病毒的效果，这些化合物包括WIN51711及其一系列衍生物BPROZ-194、BPROZ-101、BPROZ-033、BW683C、BTA39/BTA188等。值得注意的是，当VP1蛋白发生突变时，EV-A71会对此类药物产生抗药性[19]。

3.3 RNA转录抑制剂 RNA干扰技术是一种有效的抗病毒治疗手段，干扰小RNA和短发夹RNA在感染的早期阶段能有效地抑制病毒复制，阻断病毒感染。其他药物如奎纳克林、金刚烷胺等也能抑制病毒RNA转录[20]。

3.4 蛋白酶抑制剂 EV-A71基因组只有一个开放阅读框架，该阅读框架编码多聚蛋白，并进一步水解为P1、P2和P3 3个前体蛋白，P1前体蛋白编码VP1～VP4 4种衣壳蛋白，P2和P3前体蛋白编码2A（特异蛋白水解酶）、2B（离子孔道蛋白）、2C（重排宿主膜蛋白）、3A（抑制胞内运输）、VPg（5'末端结合蛋白）、3C（特异蛋白水解酶）、3D（RNA依赖的RNA聚合酶）等7个非结构蛋白。在EV-A71感染宿主细胞的过程中，将多聚蛋白剪切为不同的病毒蛋白是关键步骤，剪切后的蛋白为病毒复制和包装所需。因此，参与多聚蛋白处理过程以及病毒复制和包装的蛋白酶成为抗EV-A71药物极具吸引力的靶标。这类药物包括：①2A蛋白酶抑制剂：LVLQTM多肽[21]。②3C蛋白酶抑制剂：芦平曲韦（rupintrivir）及其衍生物 compound 10b、fisetin、rutin[22]。③2B蛋白酶抑制剂：DIDS[23]。④2C蛋白酶抑制剂：metrifudil[24]。⑤3A蛋白酶抑制剂：恩韦肟（enviroxime）、恩韦肟类似物GW5074、AN-12-H5、TTP-8307[25]。⑥3D蛋白酶抑制剂：Dtrip-22 等[26]。

以上这些抗EV-A71药物的研究多处于实验室研究的初级阶段，大多还须进一步的体内试验和临床验证，离临床上实际应用还需较长时间。