利伐沙班和低分子肝素用于部分实体恶性肿瘤合并静脉血栓栓塞症抗凝的疗效分析

(复旦大学附属中山医院血管外科 上海 200032)

活动期恶性肿瘤患者血液常常处于高凝状态,在手术、化疗、放疗等因素作用下常并发静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE),其发生率可达45%[1]。有研究指出血栓在肿瘤患者死因中仅次于肿瘤全因死亡[2],因此如何有效治疗VTE以及预防VTE的复发显得至关重要[2]。临床上VTE患者的治疗方案中抗凝是基本治疗,抗凝可抑制血栓蔓延、减少肺栓塞、有利于血栓自溶和管腔再通。常用的抗凝药物有肝素、低分子肝素(low-molecular weight heparin,LMWH)、香豆素类及抑制纤维蛋白形成的新型抗凝药[3]。VTE高风险伴随着恶性肿瘤的整个过程,因此恶性肿瘤并发VTE的患者,需要长期抗凝[4-5]。最新的美国胸科医师学会(American College of Chest Physicians10,ACCP10)和美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南均推荐长期抗凝首选LMWH且至少为3个月[6-7]。LMWH属于胃肠外给药,在皮下注射部位容易出现皮下血肿、瘀斑,长期应用患者依从性较差。利伐沙班是一种新型口服抗凝剂,属于直接的Ⅹa因子抑制剂,目前是国内唯一获批深静脉血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)治疗适应证的新型口服抗凝药[8]。利伐沙班在活动期恶性肿瘤合并VTE的患者中长期抗凝疗效如何,国外有相关报道[12-15],但是在国人中应用疗效如何,目前尚无定论。为此本研究以复旦大学附属中山医院血管外科治疗的活动期恶性肿瘤的VTE患者为研究对象,并以LMWH作为对照组,探讨利伐沙班在活动性恶性肿瘤合并急性VTE患者抗凝的有效性和安全性,为临床工作提供借鉴。

资 料 和 方 法

一般资料选取2015年1月至2016年8月复旦大学附属中山医院治疗的活动期恶性肿瘤并发急性VTE的患者进行前瞻性研究。入组标准:患者均经组织病理学确诊为恶性肿瘤,有典型的VTE临床症状和体征表现,并且采用彩色超声多普勒或静脉造影检查确诊;发病在14天以内,且为初发并未行腔静脉滤器植入或溶栓治疗者。排除标准:有出血倾向或活动性出血者;拟行外科手术或溶栓治疗的患者;诊疗过程先后使用过利伐沙班和LMWH,并且任意一种超过2周。

对入组患者给予LMWH或利伐沙班抗凝治疗。药物:那屈肝素钙,规格0.4 mL/支;利伐沙班,规格10 mg/片或20 mg/片。用法:LMWH第1个月,2次/日,之后根据患者的具体情况进行调整,一般为1次/日。利伐沙班第1个月,20 mg/d,之后根据患者的具体情况进行剂量调整,一般剂量为10 mg/d[3,9],患者1个月后症状仍然明显继续20 mg/d。

随访方法和终点事件门诊随访为主,随访时间为90天。第1个月2周1次,之后每个月1～2次,门诊结合D-二聚体变化水平及彩超结果评估患者的疗效。症状结合肺动脉CTA评估患者有无肺动脉栓塞(pulmonary embolism,PE)。显效:患肢肿胀基本消失,在站立时或活动后下肢肿胀痛明显减轻,彩超显示病变血管部分再通。有效:患肢肿胀减轻,在站立时或活动后疼痛有所改善,彩超证实病变血管少许再通。无效:患肢肿胀、疼痛基本未消退,患者的症状体征仍明显,彩超证实深静脉基本无血流信号。总有效率=(显效+有效)/总例数。观察患者的疗效、治疗过程中出现的出血事件及复发事件。本研究随访的主要终点事件为复发及出血。复发:有新发症状性PE和新发症状性深静脉血栓。出血分为大出血和非大出血。大出血:(1)重要器官,颅内、实质脏器等的出血;(2)出血量大需要输血,血红蛋白<10 g/L;(3)出血量大,患者需要手术。符合以上任一点即为大出血。不良事件为复发事件和出血患者的总和。次要终点事件:恶性肿瘤相关的死亡和血栓相关的死亡。

结 果

入组结果入组67例患者,所有患者均为活动期恶性肿瘤并且进行相应的手术及放化疗治疗。其中男性28例,女性39例;年龄38～88岁,平均年龄(60.4±35.5)岁。其中,妇科肿瘤26例,结直肠肿瘤18例,肺癌7例,乳腺癌3例,血液系统肿瘤2例,胃/食管肿瘤2例,泌尿生殖系统肿瘤1例,胰腺癌1例,其他7例。LMWH组37例,其中男性16例,年龄38～84岁;3例患者合并PE,4例患者使用PICC管。利伐沙班组30例,其中男性12例,年龄45～88岁;1例患者合并PE。3例患者使用PICC管。LMWH使用时间≤1周归为利伐沙班组。两组患者在年龄、性别、合并PE、经外周静脉置入中心静脉导管相关的血栓、合并疾病等方面差异均无统计学意义(表1)。两组患者合并肿瘤的情况见表2。

随访及统计学结果

有效性 临床症状结合D-二聚体变化水平及彩超结果评估患者的疗效。LMWH组37例患者中,显效20例、有效9例,总有效率为96.67%。利伐沙班组30例患者中,显效29例、有效7例,总有效率为97.30%。两组总有效率比较无统计学意义(P=0.699>0.05)。

表1 LMWH组和利伐沙班组临床基本资料Tab 1 Clinical basic data of the LMWH and rivaroxaban group

PE:Pulmonary embolism;PICC:Peripherally inserted central catheter;COPD :Chronic obstructive pulmonary disease.

表2 LMWH组和利伐沙班组患者合并肿瘤基本情况

复发 LMWH组有3例复发事件,均为DVT复发。分别发生在治疗的第28天、80天和87天。利伐沙班组有3例复发事件,分别发生在治疗的第56天、60天和76天。复发后处理措施:(1) LMWH由1次/日改为2次/日。(2)利伐沙班由10 mg/d改为20 mg/d。两组在复发事件的发生率上差异无统计学意义(P>0.05,图1)。

图1 两组复发事件比较Fig 1 Comparison on recurrence events between the two groups

出血 随访过程中两组患者均未发生大出血事件。LMWH组有3例非大出血事件,均为皮下出血,出血部位为右下肢、左下肢和左上肢,分别发生在治疗的第78天、56天和25天。利伐沙班组有4例非大出血事件,3例患者为皮下出血,出血部位为右下肢、右下肢和左下肢,1例患者为黑便,分别发生在治疗中的第80天、46天、26天和50天。出血后处理措施:停药观察,时间一般为3～5天;(1) LMWH改为1次/日;(2)利伐沙班改为10 mg/d。两组在出血事件的发生率上差异无统计学意义(P>0.05,图2)。

图2 两组出血事件比较Fig 2 Comparison on bleeding events between the two groups

不良事件 不良事件为复发事件和出血事件的总和。LMWH组有6例不良事件,利伐沙班组有7例不良事件。两组在不良事件的复发上差异无统计学意义(P>0.05,图3)。

图3 两组不良事件比较Fig 3 Comparison on adverse events between the two groups

次要终点事件 在90天随访过程中,LMWH组和利伐沙班组均未发生恶性肿瘤相关的死亡和血栓相关的死亡。

讨 论

DVT是血液在深静脉内不正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病,多发生于下肢;血栓脱落可引起PE,两者合称为VTE[9]。其发病机制一直沿用Virchow 三要素,即静脉损伤、血流瘀滞和血液高凝状态,其中血液高凝状态是DVT 形成的主要病因。而恶性肿瘤患者血液常常处于高凝状态,患者所接受的手术、放疗、化疗也是血栓的促发因素。为此VTE高风险贯穿于癌症的整个病程,可为普通患者的4倍[5-6]。因此与普通VTE患者不同,VTE合并癌症的患者抗凝时间要更长(至少为3个月)。从抗凝药物选择上,ACCP10和NCCN指南推荐首选LMWH,但是LMWH为胃肠外给药,采用皮下注射的给药方式容易导致皮下血肿或瘀斑,而且由于病程长,导致患者依从性差,出院后无法自行满足疗程用药,难以达到LMWH的治疗目的。而利伐沙班是一种新型口服抗凝剂,属于直接的Ⅹa因子抑制剂,具有稳定的药代动力学和药效动力学,对于不同的人群剂量稳定,无需调整,而且口服给药1次/日,使用方便[9]。EINSTEIN临床试验证实,利伐沙班作为治疗急性DVT 的药物,其临床疗效不差于LMWH桥接华法林的标准抗凝,而且更安全,大出血事件明显减少[10-11]。

对于合并活动期肿瘤的VTE患者,EINSTEIN研究中的亚组显示相对于LMWH桥接华法林的标准抗凝治疗有着相似的疗效和安全性,但是既往的研究结果显示对于合并活动期恶性肿瘤的VTE患者LMWH抗凝效果更优于华法林。EINSTEIN亚组研究中的标准抗凝组大部分时间使用华法林。因此利伐沙班相对于LMWH治疗这部分合并肿瘤疗效如何尚无定论。国外已经开展了一些早期的回顾性或前瞻性研究。Ross等[12]纳入153例癌症患者,其中123例(80%)采用LMWH治疗,30例(20%)采用新型口服抗凝药治疗。所有患者中有36种不同类型的肿瘤。结果显示在6个月和12个月VTE复发和主要出血事件两组之间并无显著差异。与EINSTEIN DVT研究(利伐沙班组)及CLOT研究(LMWH组)相似,提示利伐沙班可作为LMWH的一种安全有效的替代选择,用于癌症相关血栓的治疗和二级预防[13-14]。Simon等[15]纳入美国癌症中心的200例癌症相关的血栓患者(PE或PE症状,DVT),所有患者用利伐沙班抗凝。主要终点事件为6个月新发或复发的PE、PE症状、症状性DVT、大出血以及临床相关的非大出血、死亡。6个月累计新发或复发VTE是4.4%,大出血为2.2%,全因死亡率为17.6%。在国内利伐沙班作为唯一获批DVT治疗适应证的新型口服抗凝药已进入市场,但是在中国人群VTE合并肿瘤患者中尚未有和LMWH进行长期对照研究的数据。本研究以LMWH作为对照组,探讨利伐沙班在肿瘤患者中抗凝的效果。

本研究对所有患者随访时间为90天。观察两组患者的疗效及治疗过程中出现的复发事件和出血事件。并对两组在总有效率、复发事件、出血事件及不良事件进行统计学分析。由于VTE治疗过程中复发事件和出血事件发生率较低,因此本研究采用临床症状和D-二聚体变化水平及彩超结果相结合的方法评估患者疗效。由于恶性肿瘤患者D-二聚体变化水平并不能反映血栓的情况,因此本研究未对D-二聚体变化进行统计学分析,只是将D-二聚体的变化水平作为评价患者疗效的一个指标[16]。结果显示LMWH组和利伐沙班组在有效性(P=0.699)、不良事件的复发(P=0.448)、出血事件(P=0.490)和复发事件(P=0.774)差异均无显著统计学意义。与国外的研究结果相似[12-16]。本研究在随访过程中未发生恶性肿瘤相关的死亡,可能与随访时间较短有关。此外本研究为非随机对照研究,结果可能存在一定的误差,但对活动性恶性肿瘤合并急性VTE患者的治疗提供一定的借鉴意义。

结语恶性肿瘤患者并发VTE的抗凝治疗仍有许多问题亟待解决[17-19]。本次研究中,利伐沙班相对于LMWH在总有效率、复发事件、出血事件和不良事件均无统计学意义。可见利伐沙班与LMWH用于恶性肿瘤合并VTE患者的抗凝有相似的安全性和有效性。但是尚需更大规模和更长期的随访数据验证。

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