年轻与年老三阴性乳腺癌的临床病理特征与预后分析

(1上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院乳腺病科 上海 200437;2上海市黄浦区中心医院乳腺外科 上海 200002)

三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)是指雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)和人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,Her-2)均为阴性的乳腺癌。TNBC具有恶性程度较高、侵袭性较强、易远处转移、治疗策略缺乏、预后较差等特点,是近年来研究的热点。据文献报道,年龄是影响TNBC预后的因素之一,年轻患者TNBC更具侵袭性的生物学行为,无进展生存及总生存期均较短[1-2]。而年老TNBC患者预后是否不同于年轻TNBC患者,目前国内外报道较少,对其生物学特点和临床特征认识非常有限。也有学者认为,年轻与年老TNBC患者之间生存并无明显差异[3]。因此,进一步了解年轻及年老TNBC患者的临床病理特征与生存、预后的影响因素,对于指导治疗有重要的意义。本文回顾性分析了40例年轻TNBC患者(≤40岁)及33例年老TNBC患者(≥70岁)的生存情况,现报道如下。

资 料 和 方 法

临床资料收集2009—2011年经手术、病理和免疫组化证实的有完整随访资料的浸润性年轻及年老TNBC患者共73例,年轻患者定义为≤40岁,年老患者定义为≥70岁,病例来自上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院及上海市黄浦区中心医院,患者均为女性。

病理指标判读标准所有病例的病理检测指标均经岳阳医院病理科医师取蜡块制片再次评定确认。纳入患者均为临床Ⅰ～Ⅲ期。脉管浸润(vascular invasion)状况采用具有完整肿瘤边界的HE切片来判定。ER、PR、Her-2、Ki67的检测按免疫组化PV8000检测法进行,一抗、二抗购自福州迈新生物技术开发有限公司。

Her-2免疫组化检测(-)或(+)定义为阴性,免疫组化检测(+++)定义为阳性,免疫组化检测(++)经FISH检测确认阳性或阴性,ER、PR、Her-2均阴性定义为三阴性。Ki-67以细胞核着色棕黄色颗粒为阳性,以实测百分比计数,并按阳性细胞百分比≤20%和>20%分组。

治疗过程手术方式包括改良根治术、保乳根治术、局部切除+前哨淋巴结活检术、单纯乳房切除术等。术后根据指南进行含或不含紫杉类的化疗,方案包括FEC、FEC-T,EC-T或P、TC、TEC或CMF,19例年老患者因各种原因未行化疗,参照指南规定行序贯放疗。口服中药超过2年的患者纳入统计。

随访采用电话方式随访,时间从患者手术之日起至2016年初或死亡止。5年总生存率(overall survival,OS)按手术之日起至任何原因死亡的时间计算,乳腺癌特异性生存率(breast cancer-specific survival,BCSS)按手术之日起至第1次发现乳腺癌复发、转移的时间计算。

统计学分析采用SPSS 19.0统计软件,采用χ2检验或Fisher精确概率检验比较不同组间或组内的临床病理特征的关系,采用Kaplan-Meier法(long-Rank 检验)分析5年BCSS和OS。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

临床和病理指标分析同期浸润性癌患者1 805例,其中TNBC癌患者358例,占19.8%;年轻浸润性癌患者(≤40岁) 128例,占总数的7.1% (128/1 805);年老浸润性癌患者(≥70岁) 197例,占总数的10.9% (197/1 805);年轻TNBC患者(≤40岁) 40例,占所有TNBC的11.2% (40/358),占同期所有年轻患者的31.3% (40/128);年老TNBC患者(≥70岁) 33例,占所有TNBC的9.2% (33/358),占同期所有年老患者的16.8% (33/197)。年轻患者年龄21～40岁,平均(34.7±4.8)岁,年老患者年龄70～89岁,平均(76.6±5.3)岁。

年轻患者平均淋巴结转移(2.45±4.6)个,Ki67平均值47.97%±28.80%,年老患者平均淋巴结转移(2.94±6.1)个,Ki67平均值45.48%±26.44%。两组间比较,肿瘤大小、脉管浸润及分期差异均无统计学意义,但年轻患者淋巴结转移多见,特别是1～3枚淋巴结转移,差异有统计学意义(P=0.028);年轻患者中Ki67高表达明显高于年老患者(P=0.036)。年轻患者均接受了辅助化疗,年老患者因年龄及并发症等各种原因有19例未接受化疗;同时年轻患者依从性更佳,口服中药超过2年共31例,相比较年老患者,差异有统计学意义(P=0.038,表1)。

生存分析所有患者中位随访58.1个月,40例年轻患者中出现不良事件11例,5年BCSS为75%,5年OS为80%;33例年老患者中出现不良事件13例(包括1例因脑血管意外死亡,1例因肺炎死亡,1例因第二原发胰腺癌死亡),5年BCSS为65.6%,5年OS为72.3%,两者生存时间差异均无统计学意义(表2、图1)。

表1 年轻及年老TNBC患者间各临床、病理指标比较Tab1 Comparison of clinical and pathological indexes between young and elderly TNBC patients [n(%)]

表2 年轻及年老TNBC患者BCSS和OS比较Tab 2 BCSS and OS between young and elderly TNBC patients

将肿瘤大小、分期、脉管浸润、淋巴结状态、Ki67表达、是否辅助化疗及有无口服中药纳入COX多因素分析后显示(表3),淋巴结状态是影响BCSS和OS的独立预后因素(P=0.000),同时中药的口服也是影响OS的显著因素(P=0.028)。

治疗与生存相关分析年轻患者均接受辅助化疗,年老患者中14例接受辅助化疗,具体化疗方案为:40例年轻患者均接受辅助化疗,其中12 例行FEC方案,28例接受蒽环联合紫杉的辅助化疗。33例年老患者中仅14例完成辅助化疗,其中12例患者接受耐受性较好的CMF方案(3例)、FEC方案(3例)及TC方案(6例),仅2例患者完成蒽环联合紫杉的辅助化疗。

图1 年轻及年老TNBC的BCSS和OS曲线Fig 1 BCSS and OS curves of young and elderly TNBC patients

接受化疗及未接受化疗的年老患者在肿瘤大小、淋巴结转移状态、Ki67的表达、脉管浸润情况及分期等方面差异均无统计学意义(表4)。

年老患者中未接受化疗19例,中位BCSS为(63.444±6.406)个月(95%CI:50.888～76.000),中位OS为(67.749±5.164)个月(95%CI:57.627～77.871,P=0.939);接受化疗14例,中位BCSS为(64.271±5.649)个月(95%CI:53.199～75.343),中位OS为(65.405±5.229)个月(95%CI:55.157～75.653,P=0.867),差异均无统计学意义(表5)。

表4 接受化疗及未接受化疗的年老TNBC患者之间临床和病理指标分析Tab 4 Analysis of clinical and pathological indexes between elderly TNBC patients receiving chemotherapy or not [n(%)]

表5 接受及未接受化疗的年老TNBC患者之间的生存差异Tab 5 Survival difference between elderly TNBCpatients receiving or not receiving chemotherapy

复发与转移患者的生存分析两组患者中出现复发转移后,年轻患者中位生存时间(15.758±2.537)个月(95%CI:10.785～20.731),年老患者中位生存时间(10.591±1.004)个月(95%CI:8.623～12.559),年轻患者生存时间长于年老患者,差异有统计学意义(P=0.04)。

讨 论

TNBC为乳腺癌分子亚型中特殊的类型,占全部乳腺癌的10.0%～23.8%[4-6]。与其他类型乳腺癌相比,其预后相对较差。本组显示TNBC患者358例,占19.8%(358/1805),与文献相仿。

文献报道,年龄是影响乳腺癌预后的主要因素之一[7-8]。据2013年度韩国癌症统计年报,有10.6%的乳腺癌患者年龄在35岁以下[9]。在美国,TNBC患者中40岁以下的占7%左右[10]。而老年TNBC患者报道较少,且因各家报道年龄节点不同,结果不一。本组TNBC患者70岁以上的占9.2%(33/358),40岁以下的TNBC占11.2% (40/358),高于欧美国家的报道,与韩国等亚洲国家报道相近,可能与人种差异有关。

本组浸润性乳腺癌中,年轻患者128例,年老患者197例,年轻TNBC患者占同期所有年轻患者的31.3% (40/128),年老TNBC患者占同期所有年老患者的16.8% (33/197)。由此显示在年轻乳腺癌中,TNBC亚型相对偏高,而年老患者中TNBC比例相对较低。与文献报道一致[11-13]。

从临床病理特征来看,本组年轻与年老组患者在肿瘤大小、脉管浸润及肿瘤分期方面均无差异,但年轻患者淋巴结转移多见,特别是1～3枚淋巴结转移,差异有统计学意义(P=0.028);而Ki67表达在年轻患者中明显高于年老患者(P=0.036),显示年轻患者乳腺癌的生物学行为更具侵袭性,这与文献报道一致[14-15]。经过生存分析后,老年患者临床病理指标相对较好,但未能转化为生存优势,年轻和年老患者的5年BCSS和OS差异均无统计学意义,这与文献报道不同。苗培田等[16]研究发现,对于淋巴结阴性和肿瘤≤5 cm的TNBC患者,低龄组和高龄组的5年无瘤生存率(disease free survival,DFS)和OS差异无统计学意义,而淋巴结阳性和肿瘤>5 cm的年轻患者,其5年DFS和OS均较高龄者明显降低,但这个研究的年龄分组以35岁为节点,因此可能会有不同结果。

Tang等[3]研究认为,年轻的Luminal B型患者较年老患者DFS和OS均较差,但是在Her2阳性型和TNBC患者中未观察到DFS和OS的差异,与本组结果一致。分析原因可能与年轻患者全部接受辅助化疗,而年老患者有19例因各种原因未行辅助化疗有关。COX分析显示,中药口服也是影响OS的显著因素(P=0.028),提示TNBC患者可以从中药治疗中获益,而年轻患者更具依从性,有31例口服中药超过2年,明显多于年老患者。老年患者因非乳腺癌原因死亡增多,可能是原因之一,也可能与不同年龄TNBC患者的分子生物学指标及特性不同有关,具体原因尚待更深入的研究分析。

由于TNBC对内分泌治疗及靶向治疗不敏感,化疗是TNBC主要的全身治疗手段,而蒽环类与紫杉类联合作为TNBC的主要辅助化疗方案已达成共识,但有关年老患者的辅助化疗情况却缺乏大样本临床研究,因此合理的个体化治疗尚在探索之中。本研究中,40例年轻患者均接受了辅助化疗,包括12例含蒽环类方案,28例蒽环联合紫杉类方案;年老患者接受辅助化疗14例,包括含蒽环类3例,蒽环联合紫杉类2例,CMF方案3例,TC方案6例,19例未接受化疗,均无含铂类方案,两者在是否选择辅助化疗方面有显著差异。

研究中还发现,在接受化疗和未接受化疗的年老患者之间,中位BCSS和OS生存差异无统计学意义。进一步分析两者的临床病理基线指标发现,两者在肿瘤大小、淋巴结转移状态、Ki67的表达、脉管浸润情况及分期方面差异均无统计学意义。这可能与病例数太少有关,另一方面也确实提示对于老年高龄患者术后辅助化疗的选择仍需谨慎。

Xu等[17]研究了1 222例35岁以下及65岁以上的乳腺癌患者,包括各种不同亚型乳腺癌的复发模式及复发后的生存结局,发现年轻患者复发后有更好的体能状态和耐受性,从而获得更强有力的治疗,因此有更好的生存结局。在本组年轻及年老TNBC患者中,同样发现复发转移后,年轻患者中位生存时间[(15.758±2.537)个月,95%CI:10.785～20.731]长于年老患者[(10.591±1.004)个月,95%CI:8.623～12.559],差异有统计学意义(P=0.04),提示年轻患者有更好的生存结果。

总之,虽然在临床病理特征上,年轻TNBC患者较年老TNBC患者更具侵袭性,但两者预后却无显著差异,这可能与年轻TNBC患者能更多地从化疗中获益有关,当出现复发转移后也具有更好的生存结局。对于70岁以上的高龄TNBC患者,本研究中并未发现化疗带来明显的生存获益,可能因为样本量较小,也可能因为高龄患者中存在相对更多的非乳腺癌因素的死亡,因此需要更大样本量的研究来加以证实。

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