瞬时弹性成像在非酒精性脂肪肝中的应用进展

张文龙，虎月燕，许 欢，王保灵 综述，杨红菊 审校

(昆明医科大学第一附属医院干疗科，昆明 650032)

非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)以肝脏中存在异位脂肪为病理特征，包括单纯性脂肪性肝(SFL)、脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化，大约7%NASH患者将在3年内进展为肝硬化，NAFLD已逐渐成为我国第一大肝病，成人发病率达15%，是目前第二大肝脏移植原因[1]。NAFLD与心血管疾病、慢性肾脏病(CKD)、2型糖尿病(T2DM)、代谢综合征(MS)等密切相关,也是恶性肿瘤(结直肠癌)和其他疾病(睡眠呼吸暂停、骨质疏松、牛皮癣和多囊卵巢综合征)的危险因素，该病主要死因是心血管疾病，肝脏相关病死率仅占5%[2]。既往认为NAFLD发病机制是“二次打击”学说，但其不足以解释NAFLD发生和进展的复杂性，“多重打击”学说考虑到多因素相互作用的参与[3]，饮食习惯、胰岛素抵抗、内脏型肥胖、炎症状态、氧化应激、肠道菌群改变、基因多态性及遗传易感性都是公认的NAFLD发生和发展的危险因素，均能加重肝细胞氧化应激和内质网应激，导致肝脏炎症[4-5]，加重肝脏损伤。近年来瞬时弹性成像(transient elastography,TE)被广泛应用于临床，并为NAFLD的诊疗提供了新的思路。

1 TE的概述

弹性成像这一概念由OPHIR于1991年首次提出[6]，TE是2003年出现的测定肝组织弹性的无创性方法，由振动的探针产生低频剪切波，剪切波传播速度取决于组织弹性，并与组织弹性成反比,反映组织硬度，组织越硬，传播速度越快。FibroScan机器是基于TE技术所制造的一种检测仪器，通过超声波瞬时弹性的改变进行肝脏硬度测量(LSM)，2010年来，在LSM 诊断平台基础上法国Echosens公司定义出受控衰减参数(controlled attenuation parameter,CAP)是瞬时弹性超声仪器使用的另一种计算方法，测量超声信号衰减程度，以此来定量评估肝脏脂肪，可测量并区分10%以上的脂肪变性，新机型FibroScan-502(Echosens公司)可同时进行LSM和CAP测定，并评价肝纤维化及脂肪变性程度，分析二者相互作用。

2 TE与常用诊断NAFLD方法比较

2.1TE有望替代肝脏活检 肝活检是目前评估NAFLD的金标准[7],活检取材为长度1.0～3.0 cm,直径1.2～2.0 mm，代表1/50 000的肝脏总体积，具有创伤性、组织采样少、出血、穿孔和感染等缺点，也存在取样误差和观察者之间的诊断变异性，不宜作为NAFLD 筛查和疗效评估的常规方法。FibroScan-502仪器测量范围约为直径1.0 cm、长4.0 cm的圆柱体，测量深度为皮下2.5～6.5 cm,测量体积约占肝脏体积的1/500，与肝活检相比更具代表性。DEZSÖFI等[8]研究指出对NAFLD患者进行常规肝活检仍存在争议，建议在非侵入性检查完成后，必要时再考虑肝活检。KWOK等[9]研究显示，以肝活检结果为标准，TE能够诊断肝纤维化阶段F2(灵敏度79%，特异度75%)、F3(灵敏度85%，特异度82%)、F4(灵敏度92%，特异度92%)。 BRENER[10]分析了14个系统综述，总结150多项研究,结果表明，TE(有或无CAP)与肝活检相比诊断肝纤维化和脂肪变性具有相似的准确性，声强辐射脉冲(ARFI)和成纤维试验(FibroTest)并不优于TE。THAVORN等[11]将TE与肝活检、ARFI进行了成本效益研究,结果显示，TE费用较低，更具经济吸引力。总之，TE为肝纤维化和脂肪变性评估提供了一种非侵入性检测方法，并有望替代肝活检。

2.2TE与超声检查 超声检查也广泛用于检测NAFLD，受超声分辨率影响，难以发现轻度脂肪肝或区分肝纤维化，研究证实超声检测NAFLD有 60%的灵敏度和80%的特异度，但难以检测低于20%的脂肪变性[12]，对重度肥胖患者肝脏脂肪变性的灵敏度仅为64.9%，存在其他慢性肝病时准确性更低。此外，其不能量化肝脏脂肪水平也不能区分SFL和NASH，且受操作者主观影响较大。JUN等[13]发现肝活检与FibroScan测量结果有实质性的一致性，FibroScan准确度明显高于超声，能较好的评估肝脏脂肪变性。SPOREA等[14]发现，联合使用TE和ARFI技术检测肝纤维化，具有较高的灵敏度和特异度，可减少肝活检。

2.3TE与MRI及CT检查 常规MRI对于诊断NAFLD灵敏度和特异度不高,氢质子磁共振波谱(1H-MRS)能直接测量脂肪和水的质子信号，被认为是肝脏脂肪定量最精确的非侵入性技术。磁共振弹性成像(MRE)及肝脏脂肪成分质子密度磁共振(MRI-PDFF)也是新型的NAFLD诊断方法,PARK等[15]的前瞻性研究发现，MRE在肝纤维化(≥1级)的鉴定中，比TE更准确，MRI-PDFF比CAP更准确地检测脂肪变性，但MRI在临床使用中限制因素较多。而KARLAS等[16]研究认为MRE/PDFF和TE/CAP及肝活检均在NAFLD研究中发挥重要作用，应起到协同作用，而非竞争关系，比较研究有助于找到合适且准确的评估方法，发挥每种方法最佳优势。CT对诊断NAFLD有局限性，诊断中度和重度脂肪变性灵敏度为82%，特异度为100%，但对轻度脂肪变性诊断并不准确，CT检查可受到许多因素影响[17]，不能区分SFL和NASH，且有辐射，限制了更深层次研究和对儿童的应用,与TE相比CT并不作为评估NAFLD的常规方法。

3 TE在NAFLD患者中LSM 和CAP 截止值研究

许多研究者对NAFLD人群中LSM 和CAP截止值进行了相关分析，MIKOLASEVIC等[18]总结了8项近年在NAFLD患者中运用TE与肝活检在肝纤维化不同阶段的识别比较研究，发现LSM截止值范围：F≥2，截止值为6.2～11.0 kPa其灵敏度为62%～90%，特异度为74%～100%；F≥3，截止值为8.0～12.0 kPa，灵敏度为84%～100%，特异度为83%～97%；F4，截止值为9.5～20.0 kPa，灵敏度为90%～100%，特异度为75.9%～98.4%。同时也总结了11项研究中不同等级的肝脂肪变性(经肝活检)所定义的CAP截止值范围：S≥1(肝细胞脂肪大于或等于10%),截止值为214～289 dB/m，灵敏度为64%～91%,特异度为64%～94%；S≥2(肝细胞脂肪大于或等于33%),截止值为255～311 dB/m，灵敏度为57%～96%,特异度为62%～94%；S3(肝细胞脂肪大于或等于66%)，截止值为281～310 dB/m，灵敏度为64%～100%,特异度为53%～92%。JUN等[13]研究认为区分正常和肝脏脂肪变性的最佳CAP截止值为247 dB/m(灵敏度为91.9%，特异度为85.7%)。LEE等[19]研究发现，CAP和LSM与脂肪变性程度及纤维化明显相关,并认为脂肪变性的最佳CAP截止值S≥1为247 dB/m；S≥2为280 dB/m，S3为300 dB/m。SHI等[20]评估CAP对脂肪变性检测的准确性，并总结了不同阶段脂肪变性的最佳CAP截止值及其灵敏度和特异度，S≥1为 232.5 dB/m，其灵敏度为78%，特异度为79%；S≥ 2 为255 dB/m，灵敏度为85%，特异度为79%；S≥3为290 dB/m，其灵敏度83%，特异度79%。SEKI等[21]研究认为TE最佳LSM截止值，F≥2为17.2 kPa(灵敏度为78.5%，特异度为78.3%)；F≥3为10 kPa(灵敏度89.5%，特异度87.6%)，总之，LSM 和CAP 的最佳截止值争议较大，有待进一步研究。

4 TE在LSM中的影响因素

应用TE行LSM时可受到呼吸运动、脂肪肝等级、肥胖程度、肝细胞坏死、肝淤血等因素影响，国产瞬时弹性检测仪(FibroTouch)应用动态宽频探头技术并增加了二维影像引导功能，可避开囊肿和血管、减少肥胖等因素影响，提升检测成功率和检测速度。PETTA等[22]发现CAP值与肝脏脂肪变性和肥胖直接相关，且与增加的LSM值有关,特别是在肝纤维化级别较低的患者，脂肪变性程度是LSM的独立预测因子，在肝纤维化诊断中，其假阳性率为23.6%，在NAFLD患者中，为了避免肝纤维化的过度估计应将CAP值纳入考虑范围。一项多中心研究，将TE测量结果与活检比较发现，当脂肪变性区肝组织小于4%时，有12.6%的F0/1 被误判为F2，当脂肪变性区大于或等于4%，误判率升至32.4%[23]。也有研究认为肝脏脂肪变性对LSM并无影响，故有待进一步研究。

5 TE检测中体质量指数(BMI)对成功率的影响

TE的主要局限性是不能在大约5%的肥胖患者中进行测量，PUIGVEH等[24]在1 084例超重或肥胖(BMI≥28 kg/m2)患者中使用M和XL探针进行适用性和诊断准确性评估，以确定最合适的探头，结果显示M和XL探针适用性分别为88.8%和98.0%。腰围(WC)、皮肤和肝包膜距离(SCD)与不准确的LSM独立相关。在BMI≤35 kg/m2和WC≤117 cm的患者中SCD>25 mm的占5.5%，M探针的适用率为94.3%；在BMI>35 kg/m2和(或)WC>117 cm患者中SCD>25 mm的占36.9%，M探针适用率为73.1%。在BMI≤ 35 kg/m2和WC≤ 117 cm患者中使用M探针诊断准确性非常高，可识别明显脂肪变性、纤维化和肝硬化。如果对SCD通过腹部超声进行量化，可评估那些宜使用M探针的患者，SCD<25 mm时，M探针适用于89.2%的Ⅱ～Ⅲ度肥胖和(或)WC>117 cm患者，但如果SCD>25 mm，则M探针的适用性降低到不足50%，不推荐使用。XL探头直径大、中心频率低、振幅高，检测深度为3.5～7.5 cm，适用于BMI≥35 kg/m2或WC>117 cm的患者。但CHAN等[25]认为M探头与XL探头对NAFLD患者肝脂肪变性评估具有相似的准确性。总体而言XL探头的适应性较好，但需要更多的肝活检来对XL值进行校正。

6 TE与血生化指标在诊断NAFLD的研究

目前也有许多血生化指标用于预测肝纤维化分期，SUZUKI等[26]对36例经肝活检证实为NAFLD的患者运用TE (FibroScan)进行4年的肝纤维化随访观察,发现LSM的变化与基于4因子的纤维化指数(FIB-4)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)/血小板比值指数(APRI)的变化相关，而与其他非侵入性指标无关。SEKI等[21]运用FibroScan对171例经肝活检证实为NAFLD的患者进行LSM后发现，LSM与纤维化分期明显相关(P<0.01)，肝纤维化分期F≥1和F≥3时LSM的AUROC分别为0.85和0.91，高于AST/丙氨酸转氨酶(ALT)比值、APRI、FIB-4和NAFLD纤维化评分，LSM(≥10 kPa)和Ⅳ型胶原7S(≥6.0 ng/mL)组合对晚期纤维化诊断的特异度为97.6%。ALKHOURI等[27]研究发现，儿童NAFLD纤维化指数和TE联合使用可以预测 98%的NAFLD患儿明显纤维化的存在，有利于确定需肝活检的患者，便于早期干预、随访和筛查。

7 展 望

NAFLD的病理、生理及发展过程可促进其他慢性肝病进展,已逐渐成为全球主要肝脏疾病之一，并导致医疗费用急剧上升，早期诊断和治疗NAFLD具有重要临床意义。TE与其他检测NAFLD的方法相比有许多独特优势，并有望替代肝活检，TE有助于NAFLD患者及时治疗干预和临床研究，应用前景广阔，但对于不同人群最佳截止值的研究及TE在NAFLD中的应用还需要进一步探索和开发。