宫腔粘连的发生机制及诊治现状

胡建国,蔡留芸，胡丽娜

(重庆医科大学附属第二医院妇产科 400010)

宫腔粘连(intrauterine adhesion，IUA)是多种原因造成子宫内膜基底层受损伤，子宫内膜发生粘连或者纤维化，导致宫腔部分或完全封闭。1894年对IUA进行文献报道，1948年ASHERMAN对IUA进行详细描述，并将其定义为“损伤性闭经”，又称Asherman综合征。IUA患者主要表现为月经量减少、闭经及不孕等症状。目前我国IUA的发生率很高，宫腔手术是IUA的主要原因，文献报道人工流产术、刮宫术所致的IUA发生率高达25%～30%[1]。宫腔镜是诊断IUA的金标准[2]。同时宫腔镜宫腔粘连分离术(transcervical resection of adhesion，TCRA)也是目前治疗IUA的最主要方法，手术达到分离粘连，恢复宫腔形态的目的，但术后再粘连发生率很高，尤其是重度IUA术后再粘连率高达62.5%，是临床的棘手问题[3]。本文就IUA的发病机制、诊治现状及干细胞治疗的最新进展进行综述。

1 IUA病因和发病机制

引起子宫内膜损伤的因素可导致IUA，最常见的是宫腔手术后IUA。IUA的发病机制尚不完全清楚，目前认为多种因素共同参与和促进IUA形成。关于IUA的发病机制目前有几种观点。

1.1纤维细胞增生活跃学说 该学说在IUA发病机制中占主导地位，IUA的发生与纤维化相关因子比如转化生长因子(transforming growth factor-1，TGF-β1)、结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)及细胞外基质降解相关的因子[金属蛋白酶9(matrix metalloproteinases 9，MMP-9)]异常有密切关系。内膜损伤时，TGF-β1对成纤维细胞和炎性细胞有趋化作用，刺激胶原蛋白和纤连蛋白合成增加，并抑制MMP的活性而抑制细胞外基质的降解，造成细胞外基质的异常聚集沉积，最终导致内膜纤维化形成[4]。

1.2神经反射学说 宫颈处有特殊神经细胞分布，宫腔手术或刮宫可引起神经痉挛。若痉挛持续存在，可导致损伤的内膜裸露形成粘连，并引起宫腔积血、月经量减少及闭经等症状，还可使子宫内膜降低对卵巢激素的反应[5]。

1.3子宫内膜干细胞(endometrial stem cells，EDSCs)学说 随着EDSCs的发现，有学者提出IUA可能与干细胞损伤或缺失有关。子宫内膜再生修复与内膜干细胞密切相关，内膜损伤导致内膜干细胞减少或功能受损，子宫内膜无法完全再生，导致内膜瘢痕修复，最终导致IUA[3,6]。干细胞理论为IUA治疗提供新思路，突破传统治疗方法的局限，具有重要价值。

总之，IUA的发生不是单一因素引起的，涉及许多因素共同作用的结果。目前IUA的发病机制还有许多问题需要进一步深入研究。随着发病机制的进一步明确，针对病因的精准治疗将可能成为现实。

2 IUA诊断及分度

IUA患者一般因月经量减少、不孕或流产就诊。子宫内膜受损伤，内膜面积缩小，内膜血流灌注量降低。月经量与IUA程度相关，IUA越严重，月经量减少越明显，甚至部分患者出现闭经症状。IUA造成内膜纤维化及内膜血供减少，导致内膜容受性降低，进而影响胚胎着床，从而导致不孕或流产。有研究报道，4%～6%的不孕症患者合并有IUA，而IUA患者中半数以上患者合并不孕。

宫腔镜是目前诊断IUA的首选方法，可以直视下观察宫腔形态，对粘连部位、程度和范围进行评估。经阴道超声检查尤其是三维宫腔容积成像对诊断IUA的价值日益受到重视。此外，子宫输卵管造影、磁共振检查等也对IUA诊断也具有一定价值。

IUA的严重程度与治疗效果和预后密切相关，因此对IUA进行诊断分级非常重要。目前国际上有多种分级评分标准，每种评分标准都存在一些不足，故目前无统一国际分级评分标准。参照欧洲妇科内镜学会和美国生育学会的评分标准，2015年中华医学会提出中国IUA评分标准[2]，对粘连范围、粘连性质、输卵管开口状态、子宫内膜厚度、月经状态、既往妊娠史、既往刮宫史7项指标进行评分，根据评分结果分为轻、中、重度粘连(轻度0～8分，中度9～18分，重度19～28分)。

3 IUA治疗现状

TCRA是目前IUA的标准手术方法，直视下分离和切除瘢痕组织，恢复宫腔形态，保护残留子宫内膜。但目前术后再粘连的发生率高，尤其对于中重度粘连的患者，术后再粘连率高达62.5%[3]。

防止TCRA术后再粘连是保证治疗效果的关键，目前国内外学者在TCRA术后会辅以预防再粘连的措施，比如宫内放置节育器、支撑球囊或者防粘剂、防粘膜，起到屏障作用，减少术后子宫壁贴合引起的组织之间纤维形成。以上方法可一定程度上降低术后再粘连率。

促进子宫内膜再生长也是TCRA术后的重点。目前多采用雌激素治疗，促进残留子宫内膜增殖。但雌激素在种类选择、使用剂量、应用时间等方面尚缺乏统一标准，多为临床医生根据患者情况结合自身经验用药。对于重度IUA，残留内膜极少或对雌激素不敏感的患者，雌激素很难达到理想治疗效果。因此，目前新的治疗方法(如干细胞移植)被逐渐关注。

4 IUA治疗新思路——干细胞治疗

干细胞是具有自我更新及多向分化潜能的细胞，目前临床上干细胞已经应用于血液系统疾病和恶性肿瘤的治疗。人子宫内膜干细胞(human endometrial stem cells，hEDSCs)、骨髓干细胞、脂肪干细胞以及胚胎干细胞均有促进内膜再生的研究报道。

子宫内膜具有高度增殖活性和周期性更新能力，提示子宫内膜中可能存在EDSCs，驱动内膜修复和重建。多项研究结果已证实EDSCs的存在，并分离和培养出EDSCs[7-8]，成功诱导其分化为平滑肌细胞、脂肪细胞、成骨细胞和成纤维细胞[9]。SHOAE-HASSANI等[8]应用EDSCs成功分化成平滑肌细胞，用于膀胱重建。SHAMOSI等[7]应用明胶/壳聚糖/生物活性玻璃纳米粒(gel/CS/BGNPs)支架，在血管生成因子作用下诱导EDSCs向内皮细胞分化。NAGORI等[10]应用EDSCs成功治疗1例重度IUA患者，术后改善子宫内膜容受性，通过辅助生殖技术成功妊娠。多项研究均展现出EDSCs有良好的临床应用前景。

骨髓干细胞(bone mesenchymal stem cells，BMSCs)也具有促进子宫内膜再生功能。 CERVELLO等[11]于2012年报道接受骨髓移植后的女患者子宫内膜中发现男性XY供体细胞的存在。MINTS等[12]报道骨髓移植后的女患者剖宫产后的子宫内膜血管内皮细胞中有14%的细胞为骨髓供者来源，1年后再行内膜活检时，有10%的血管内皮细胞为骨髓供者来源，提示BMSCs是诱导子宫内膜细胞再生的有限来源，而不是子宫内膜干细胞的循环来源。

胚胎干细胞(embryonic stem cells，ESC)具有向各种组织和器官分化的能力，在再生医学领域具有广阔前景。多项实验证实，在特定的培养条件下，ESC可衍生出不同的组织细胞膜。有学者在内膜间质细胞诱导下将人ESC成功分化成子宫内膜样细胞，移植入子宫角部重度损伤的大鼠体内，成功恢复大鼠子宫结构和功能[13]。YE等[14]通过小鼠子宫间充质细胞诱导ESC分化成女性生殖道上皮。当然ESC应用过程中存在一定问题，比如伦理学问题，比如ESC衍生物中未分化的ESC有向肿瘤细胞分化的潜能等。

多功能干细胞(induced pluripotent stem cells，iPS)是在转录因子介导下使细胞重新回到多功能状态，该研究发现获得了2012年诺贝尔生理医学奖。多功能干细胞与ESC极为相似，具有自我更新和多向分化能力。多功能干细胞可以从患者自身获取特定细胞，经过重新编程获得。避免了ESC在伦理学及免疫排斥等问题，具有更大的研究价值。

总之，干细胞治疗IUA具有广阔研究前景和临床意义，为重度IUA患者治疗带来新希望。目前干细胞治疗IUA尚处于初级阶段，需要更多更深入的基础和临床研究来验证干细胞治疗的安全性、有效性和可行性。

5 小 结

IUA严重影响女性生殖与身心健康，目前部分中重度IUA治疗棘手，TCRA术后再粘连率较高，有待更有效的防粘连措施。干细胞治疗IUA具有广阔前景和重要意义，其安全性、有效性及可行性需要更深入研究。IUA中内膜再生的病理生理机制需要进一步深入研究，以便更好地指导IUA的精准化治疗。此外要加强预防措施，减少IUA的发生。鉴于IUA在我国多发于人工流产后刮宫后，所以要做好避孕措施，减少人工流产手术。