宫腔粘连的发生机制及诊治现状
2018-03-22胡建国蔡留芸胡丽娜
胡建国,蔡留芸,胡丽娜
(重庆医科大学附属第二医院妇产科 400010)
宫腔粘连(intrauterine adhesion,IUA)是多种原因造成子宫内膜基底层受损伤,子宫内膜发生粘连或者纤维化,导致宫腔部分或完全封闭。1894年对IUA进行文献报道,1948年ASHERMAN对IUA进行详细描述,并将其定义为“损伤性闭经”,又称Asherman综合征。IUA患者主要表现为月经量减少、闭经及不孕等症状。目前我国IUA的发生率很高,宫腔手术是IUA的主要原因,文献报道人工流产术、刮宫术所致的IUA发生率高达25%~30%[1]。宫腔镜是诊断IUA的金标准[2]。同时宫腔镜宫腔粘连分离术(transcervical resection of adhesion,TCRA)也是目前治疗IUA的最主要方法,手术达到分离粘连,恢复宫腔形态的目的,但术后再粘连发生率很高,尤其是重度IUA术后再粘连率高达62.5%,是临床的棘手问题[3]。本文就IUA的发病机制、诊治现状及干细胞治疗的最新进展进行综述。
1 IUA病因和发病机制
引起子宫内膜损伤的因素可导致IUA,最常见的是宫腔手术后IUA。IUA的发病机制尚不完全清楚,目前认为多种因素共同参与和促进IUA形成。关于IUA的发病机制目前有几种观点。
1.1纤维细胞增生活跃学说 该学说在IUA发病机制中占主导地位,IUA的发生与纤维化相关因子比如转化生长因子(transforming growth factor-1,TGF-β1)、结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,CTGF)及细胞外基质降解相关的因子[金属蛋白酶9(matrix metalloproteinases 9,MMP-9)]异常有密切关系。内膜损伤时,TGF-β1对成纤维细胞和炎性细胞有趋化作用,刺激胶原蛋白和纤连蛋白合成增加,并抑制MMP的活性而抑制细胞外基质的降解,造成细胞外基质的异常聚集沉积,最终导致内膜纤维化形成[4]。
1.2神经反射学说 宫颈处有特殊神经细胞分布,宫腔手术或刮宫可引起神经痉挛。若痉挛持续存在,可导致损伤的内膜裸露形成粘连,并引起宫腔积血、月经量减少及闭经等症状,还可使子宫内膜降低对卵巢激素的反应[5]。
1.3子宫内膜干细胞(endometrial stem cells,EDSCs)学说 随着EDSCs的发现,有学者提出IUA可能与干细胞损伤或缺失有关。子宫内膜再生修复与内膜干细胞密切相关,内膜损伤导致内膜干细胞减少或功能受损,子宫内膜无法完全再生,导致内膜瘢痕修复,最终导致IUA[3,6]。干细胞理论为IUA治疗提供新思路,突破传统治疗方法的局限,具有重要价值。
总之,IUA的发生不是单一因素引起的,涉及许多因素共同作用的结果。目前IUA的发病机制还有许多问题需要进一步深入研究。随着发病机制的进一步明确,针对病因的精准治疗将可能成为现实。
2 IUA诊断及分度
IUA患者一般因月经量减少、不孕或流产就诊。子宫内膜受损伤,内膜面积缩小,内膜血流灌注量降低。月经量与IUA程度相关,IUA越严重,月经量减少越明显,甚至部分患者出现闭经症状。IUA造成内膜纤维化及内膜血供减少,导致内膜容受性降低,进而影响胚胎着床,从而导致不孕或流产。有研究报道,4%~6%的不孕症患者合并有IUA,而IUA患者中半数以上患者合并不孕。
宫腔镜是目前诊断IUA的首选方法,可以直视下观察宫腔形态,对粘连部位、程度和范围进行评估。经阴道超声检查尤其是三维宫腔容积成像对诊断IUA的价值日益受到重视。此外,子宫输卵管造影、磁共振检查等也对IUA诊断也具有一定价值。
IUA的严重程度与治疗效果和预后密切相关,因此对IUA进行诊断分级非常重要。目前国际上有多种分级评分标准,每种评分标准都存在一些不足,故目前无统一国际分级评分标准。参照欧洲妇科内镜学会和美国生育学会的评分标准,2015年中华医学会提出中国IUA评分标准[2],对粘连范围、粘连性质、输卵管开口状态、子宫内膜厚度、月经状态、既往妊娠史、既往刮宫史7项指标进行评分,根据评分结果分为轻、中、重度粘连(轻度0~8分,中度9~18分,重度19~28分)。
3 IUA治疗现状
TCRA是目前IUA的标准手术方法,直视下分离和切除瘢痕组织,恢复宫腔形态,保护残留子宫内膜。但目前术后再粘连的发生率高,尤其对于中重度粘连的患者,术后再粘连率高达62.5%[3]。
防止TCRA术后再粘连是保证治疗效果的关键,目前国内外学者在TCRA术后会辅以预防再粘连的措施,比如宫内放置节育器、支撑球囊或者防粘剂、防粘膜,起到屏障作用,减少术后子宫壁贴合引起的组织之间纤维形成。以上方法可一定程度上降低术后再粘连率。
促进子宫内膜再生长也是TCRA术后的重点。目前多采用雌激素治疗,促进残留子宫内膜增殖。但雌激素在种类选择、使用剂量、应用时间等方面尚缺乏统一标准,多为临床医生根据患者情况结合自身经验用药。对于重度IUA,残留内膜极少或对雌激素不敏感的患者,雌激素很难达到理想治疗效果。因此,目前新的治疗方法(如干细胞移植)被逐渐关注。
4 IUA治疗新思路——干细胞治疗
干细胞是具有自我更新及多向分化潜能的细胞,目前临床上干细胞已经应用于血液系统疾病和恶性肿瘤的治疗。人子宫内膜干细胞(human endometrial stem cells,hEDSCs)、骨髓干细胞、脂肪干细胞以及胚胎干细胞均有促进内膜再生的研究报道。
子宫内膜具有高度增殖活性和周期性更新能力,提示子宫内膜中可能存在EDSCs,驱动内膜修复和重建。多项研究结果已证实EDSCs的存在,并分离和培养出EDSCs[7-8],成功诱导其分化为平滑肌细胞、脂肪细胞、成骨细胞和成纤维细胞[9]。SHOAE-HASSANI等[8]应用EDSCs成功分化成平滑肌细胞,用于膀胱重建。SHAMOSI等[7]应用明胶/壳聚糖/生物活性玻璃纳米粒(gel/CS/BGNPs)支架,在血管生成因子作用下诱导EDSCs向内皮细胞分化。NAGORI等[10]应用EDSCs成功治疗1例重度IUA患者,术后改善子宫内膜容受性,通过辅助生殖技术成功妊娠。多项研究均展现出EDSCs有良好的临床应用前景。
骨髓干细胞(bone mesenchymal stem cells,BMSCs)也具有促进子宫内膜再生功能。 CERVELLO等[11]于2012年报道接受骨髓移植后的女患者子宫内膜中发现男性XY供体细胞的存在。MINTS等[12]报道骨髓移植后的女患者剖宫产后的子宫内膜血管内皮细胞中有14%的细胞为骨髓供者来源,1年后再行内膜活检时,有10%的血管内皮细胞为骨髓供者来源,提示BMSCs是诱导子宫内膜细胞再生的有限来源,而不是子宫内膜干细胞的循环来源。
胚胎干细胞(embryonic stem cells,ESC)具有向各种组织和器官分化的能力,在再生医学领域具有广阔前景。多项实验证实,在特定的培养条件下,ESC可衍生出不同的组织细胞膜。有学者在内膜间质细胞诱导下将人ESC成功分化成子宫内膜样细胞,移植入子宫角部重度损伤的大鼠体内,成功恢复大鼠子宫结构和功能[13]。YE等[14]通过小鼠子宫间充质细胞诱导ESC分化成女性生殖道上皮。当然ESC应用过程中存在一定问题,比如伦理学问题,比如ESC衍生物中未分化的ESC有向肿瘤细胞分化的潜能等。
多功能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPS)是在转录因子介导下使细胞重新回到多功能状态,该研究发现获得了2012年诺贝尔生理医学奖。多功能干细胞与ESC极为相似,具有自我更新和多向分化能力。多功能干细胞可以从患者自身获取特定细胞,经过重新编程获得。避免了ESC在伦理学及免疫排斥等问题,具有更大的研究价值。
总之,干细胞治疗IUA具有广阔研究前景和临床意义,为重度IUA患者治疗带来新希望。目前干细胞治疗IUA尚处于初级阶段,需要更多更深入的基础和临床研究来验证干细胞治疗的安全性、有效性和可行性。
5 小 结
IUA严重影响女性生殖与身心健康,目前部分中重度IUA治疗棘手,TCRA术后再粘连率较高,有待更有效的防粘连措施。干细胞治疗IUA具有广阔前景和重要意义,其安全性、有效性及可行性需要更深入研究。IUA中内膜再生的病理生理机制需要进一步深入研究,以便更好地指导IUA的精准化治疗。此外要加强预防措施,减少IUA的发生。鉴于IUA在我国多发于人工流产后刮宫后,所以要做好避孕措施,减少人工流产手术。