抗Hu副肿瘤感觉神经元病1例

李光毅,玄甜甜

(1.山东大学齐鲁医院 呼吸内科，山东 青岛 266035；2.山东大学齐鲁医院 化疗科，山东 青岛 266035)

1 临床资料

患者,男，50岁，因“四肢麻木、疼痛伴无力2月余”于2016年4月22日入住山东大学齐鲁医院神经内科。既往“糖尿病”、“高血压”、“乙肝病毒携带”病史，吸烟30年，30支/d，饮酒20年，白酒3两/d。患者2月余前无明显诱因出现骶尾部、双大腿后侧钝痛，左侧为著，并逐渐出现双手及双下肢麻木、无力，走路时踩棉花感，睡眠中四肢不自主抽搐，伴双下肢烧灼样痛，行局部理疗效果欠佳。1月余前患者四肢麻木及无力进行性加重，逐渐累及肢体近端，并开始出现躯干麻木,于外院住院治疗，行腰椎MRI示腰椎管狭窄、椎间盘突出，未见脊髓压迫，肌电图示多发神经性损害(感觉及运动神经均受累，感觉神经为主)，分别于1个月前及2周前行腰椎穿刺检查，脑脊液细胞数正常、蛋白明显升高，考虑慢性吉兰巴雷综合征可能，予糖皮质激素(氟美松15 mg×7 d，10 mg×3 d)及加巴喷丁(0.3 g, tid)治疗，肢体抽搐及烧灼样疼痛改善，仍有无力及麻木感。为行进一步诊治入住我院。神经系统查体：神志清，精神可，言语清晰。双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，眼球各向运动正常，无震颤。鼻唇沟对称，伸舌居中。四肢肌力近端4级，远端5-级，肌张力正常，双手大小鱼际肌肉萎缩。四肢及躯干痛觉减退，双上肢肘关节以下、双下肢膝关节以下明显，左侧为著，位置觉、运动觉减退。双侧指鼻、轮替、跟膝胫试验欠稳准，闭目难立征阳性。四肢腱反射减低。病理征及脑膜刺激征未引出。四肢皮肤干燥、少汗。完善相关检查，脑脊液检查：压力110 mmH2O，清亮无色，细胞数正常，脑脊液蛋白0.49 g/L，葡萄糖4.19 mmol/L，氯化物106.4 mmol/L，免疫球蛋白阴性。中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阴性。肌电图：SCV 双腓肠神经均未引出，左正中神经未引出，左尺神经未引出；MCV 左胫神经波幅降低，右胫神经波幅降低，速度减慢；符合多发性周围神经病表现。胸部CT示纵隔气管右侧、气管前肿大淋巴结。抗Hu、Yo、Ri抗体：Hu抗体强阳性(+++)。考虑副肿瘤综合征。PET-CT：纵隔多发高代谢结节(纵隔气管右侧、气管前腔静脉后)，考虑恶性。进一步行经纤维支气管镜针吸活检(TBNA)，于隆突上2～4 cm处行穿刺，病理：(纵隔淋巴结)穿刺组织显示弥散性、核深染、小-中等大细胞，结合形态及免疫表型支持肺小细胞癌淋巴结转移。免疫组化：TTF-1(+)，CD56(+)，Syn(+)，CK19(+)，CgA(-)，TdT(-)，CD5(-)，CD20(-)，CD79α(-)，CD3(-)，MPO(-)，bcl-2(-)。诊断：(1)副肿瘤综合征(感觉神经元病);(2)小细胞肺癌(局限期);(3)高血压病 3级，极高危;(4)2型糖尿病;(5)病毒性肝炎 慢性乙型。治疗上予糖皮质激素冲击及营养神经等治疗，患者因经济原因拒绝丙种球蛋白治疗，病理明确后转入肿瘤科行EP方案化疗6周期(2周期后联合同步放疗，60 Gy/30次)，抗肿瘤治疗后患者四肢无力、麻木较前改善，四肢肌力5-级，痛觉明显恢复，烧灼样痛好转，未再发肌肉抽搐，2周期后复查胸部CT示纵隔淋巴结较前缩小(图1)，一线治疗结束后患者拒绝复查影像学及进一步随访。

a、c：治疗前胸部CT，纵隔淋巴结肿大； b、d：化疗2周期后胸部CT，纵隔肿大淋巴结较前缩小图1 CT图像Fig 1 CT images

2 讨 论

副肿瘤综合征是肿瘤的远隔影响导致的临床症状的总称，与肿瘤局部浸润、转移或治疗无关，可能与肿瘤分泌的生物活性物质如激素、细胞因子、生长因子或肿瘤介导的免疫反应相关[1]，可累及全身各个系统。神经系统是副肿瘤综合征最常累及的系统，即神经系统副肿瘤综合征(paraneoplastic neurological syndrome，PNS)[2]，在恶性肿瘤患者中发生率<0.01%[3]，主要见于小细胞肺癌[4]、妇科肿瘤[1]、乳腺癌[5]、淋巴瘤[6]等，少见于前列腺癌[7]。感觉神经元病依据其发病原因可分为特发性和获得性，获得性感觉神经元病以主要累及背根神经节的感觉神经元为特征，可合并运动神经及自主神经损伤，常表现为四肢麻木、感觉减退及严重的共济失调，病因包括PNS、干燥综合征、病毒感染、结缔组织病、顺铂中毒等[8]。其中，获得性感觉神经元病中，以副肿瘤感觉神经元病最为常见[9]。

PNS患者体内存在多种特异性神经元抗体，如抗Hu、抗Yo抗体、抗Ri抗体、抗Amphiphysin抗体及抗Tr抗体等,从而为PNS的早期诊断提供有力的检测手段。其中，抗Hu抗体(抗神经抗体)，是最常见的PNS相关抗体，特异性高达90%，其靶抗原是神经元细胞核中的一种蛋白，该蛋白在小脑普肯耶细胞和背根神经节的感觉神经元中表达水平较高[10]，与感觉神经元病等相关[3]。

目前国内外通用的PNS分类及诊断标准是2004年Graus F等[11]提出的，PNS分为典型和非典型两大类，并依据机制和受累部位分为中枢神经系统病变、周围神经性病变、神经-肌肉接头病变，见表1。

研究者们认为，PNS的主要机制是肿瘤细胞表达神经系统抗原从而刺激机体产生抗体，进而与神经组织产生交叉免疫反应，导致神经系统功能障碍。Bataller L等[12]提取边缘性脑炎患者的血清，分别与患者的肿瘤细胞和鼠的脑组织反应，发现神经元细胞和肿瘤细胞表面的Ma蛋白均可以和血清中的抗体反应，与此假说一致。

本例患者肌电图提示显著的轴索损伤，T细胞介导的免疫反应可能发挥了重要作用[13]。Cooper等[14]发现合并副肿瘤综合征的患者，其肿瘤组织内有大量淋巴细胞浸润。另外，副肿瘤感觉神经元病患者的背根神经节和周围神经神经内膜有大量炎性细胞浸润[15-16]，并且在神经和肌肉组织内有血管炎表现[17]，进一步证实了PNS的免疫介导机制。背根神经节中CD-8阳性T淋巴细胞浸润被认为是感觉神经元病出现感觉性共济失调的主要原因[18]。同时，还有研究发现副肿瘤感觉神经元病患者血清中抗Hu抗体明显升高，考虑抗Hu抗体可能参与了背根神经节的损伤，但是该假设没有在动物实验中进一步证实[19]。

表1 典型和非典型神经系统副肿瘤综合征分类[11]

*为经典PNS

不同类型的PNS临床表现各异，该患者的临床特征符合感觉神经元病的表现。副肿瘤感觉神经元病是感觉神经元细胞体损伤导致的神经系统综合征，常见于小细胞肺癌，偶见于乳腺癌、卵巢癌、肉瘤及霍奇金淋巴瘤，与其他PNS相似，常发生于中年及老年人，大部分患者神经系统症状发生于肿瘤之前。典型的副肿瘤感觉神经元病的诊断应符合下述标准：亚急性起病，RANKIN评分至少3分，起始症状为麻木感，合并疼痛，出现症状不对称，上肢受累，受累部位本体感觉缺失，神经电生理结果提示至少一根神经出现典型的感觉神经动作电位缺失。需要注意的是，副肿瘤感觉神经元病并非孤立的症状，同时需行全面的神经系统评估，经常有运动神经、周围自主神经或者大脑的不同区域受累(脑脊髓炎)。Graus F等[11]提出，即使存在轻微的运动系统或神经系统其他部位的累及，仍保留感觉神经元病的诊断。有些患者的感觉体征达到了感觉神经元病的标准，但是也合并了严重的运动障碍，可能是累及了脊髓灰质前角的运动神经元或周围神经，这些表现往往发生在小细胞肺癌和抗Hu抗体或抗CV2抗体阳性者。因此，如果临床或电生理检查结果提示背根神经节受累，则定义为感觉神经元病合并运动神经受累。该患者病理诊断为小细胞肺癌，抗Hu抗体阳性，存在感觉、运动及自主神经症状，可能合并累及脊髓灰质前角及自主神经，即感觉神经元病运动神经受累。

脑脊髓炎常与副肿瘤感觉神经元病同时存在，欧洲的一项回顾性研究分析了200例抗Hu副肿瘤脑脊髓炎患者的临床特点，发现其常合并其他PNS，54%的患者初始症状为感觉神经元病，可进一步累及边缘叶、脑干、脊髓及后根神经节[20]。其他的较常见的PNS，边缘叶脑炎主要累及大脑边缘叶，特征性症状是进行性痴呆及明显的智力障碍，可伴有焦虑、抑郁、幻觉及癫痫发作。亚急性小脑变性常见于小细胞肺癌、卵巢癌及霍奇金淋巴瘤，起病后进展迅速，主要表现出双侧对称性的肢体和躯体小脑性共济失调、构音障碍和眼球震颤、呕吐，可伴有眩晕和复视，可同时出现锥体束征、肌肉萎缩、面瘫、延髓麻痹、精神症状、智能减退，甚至痴呆，可导致患者死亡。Lambert-Eaton综合征是由于肿瘤表面抗原与突触前膜钙通道发生交叉免疫反应，进而引起神经-肌肉接头功能障碍的疾病。多见于小细胞肺癌，晨起症状重，活动后即疲劳，但短暂用力收缩后，肌力反而增强，持续收缩后，又呈疲劳状态，常影响四肢，下肢比上肢重，一般无感觉障碍。可有胆碱能自主神经功能障碍，肌电图显示低频重复电刺激波幅变化不大，高频重复电刺激后肌肉动作电位波幅明显增加。

PNS的诊断主要依赖于病史、影像学、血清学、电生理、CSF等检查，目前国际公认的诊断标准是Graus F等[11]在2004年提出的，分为肯定的及可能的副肿瘤综合征。有典型的神经系统综合征且5年内发现肿瘤病灶的患者，无论副肿瘤抗体异常与否均可诊断为PNS。在排除神经系统症状自发缓解的情况、抗肿瘤治疗后，不典型PNS的临床症状明显缓解或消失亦可诊断PNS。需注意的是，有典型或不典型的PNS临床症状且可检测到特征性抗体，虽然当时未发现肿瘤，但需长期密切随诊。

目前，至少有20种抗神经元抗体被发现(抗 Hu、Yo、CV2/CRMP-5、Ri、Ma2、Amphiphysin、ANNA-3、Tr、PCA-2、GAD 等)，且一个患者体内通常含有多种抗神经元抗体[21]。这些抗体对副肿瘤综合征或某些类型肿瘤的高度特异性常被用于诊断，但是抗体的出现并不总是PNS，因为一些没有PNS表现的肿瘤患者也可出现低滴度的抗体，而抗体检测阴性也可出现PNS。

对于累及周围神经及神经肌肉接头的PNS，肌电图诊断尤为重要，可出现不同程度的传导速度减慢、潜伏期延长及动作电位的改变[22]。MRI在PNS的鉴别诊断上缺乏优势，虽然在小脑变性引起的小脑萎缩、脑干脑炎、脊髓病变上有客观评价价值[23]，但是特异性差，需在排除其他诊断的基础上结合临床表现及抗体进行诊断。PET/CT对于发现原发肿瘤有重要价值[24]，尤其是PNS患者副肿瘤抗体阳性，强烈提示恶性肿瘤时，若临床高度怀疑PNS，但是常规CT或MRI未发现原发肿瘤，无论抗体阳性与否，PET/CT应该作为诊断或随访的重要工具。

目前针对PNS的治疗包括对原发肿瘤和对PNS本身的治疗。PNS被认为是一种自身免疫疾病，可进行免疫治疗，一线推荐糖皮质激素、静注人免疫球蛋白及血浆置换，二线免疫治疗主要是细胞毒性药物(包括环磷酰胺、硫唑嘌呤等)[25]。另外，如果患者没有进行化疗而出现了副肿瘤综合征的进展，则应考虑加用他克莫司、环孢素等新型免疫抑制剂。基于T细胞介导抗Hu阳性PNS免疫反应这一观点，有研究者给予70例抗Hu-PNS患者西罗莫司治疗8周，比较其与传统免疫治疗手段的效果，发现西罗莫司可以改善抗Hu-PNS患者的神经功能并延缓神经系统功能缺失的进展，但是治疗效果并不优于传统免疫治疗[26]。此外，针对副肿瘤综合征神经病理生理过程的一些治疗方法也是有效的，如用钾通道阻滞剂3,4-二氨基吡啶治疗Lambert-Eaton 肌无力综合征[27]。

然而，研究发现只有对原发肿瘤的治疗能够显著改善PNS患者的预后。但是也有文献报道，针对PNS进行免疫治疗，能够尽快稳定患者神经系统症状，并改善神经功能缺损。在本例患者的治疗中，应用抗肿瘤药物联合糖皮质激素，患者神经功能缺失较前改善。

本例患者临床表现为不对称性肢体麻木、疼痛，位置觉、运动觉减退，合并肌力下降、肌容积减小、腱反射减弱，伴体重下降，抗Hu抗体阳性，胸部CT及PET/CT发现责任病灶并进一步病理证实为小细胞肺癌，抗肿瘤治疗病灶缩小后神经功能改善，PNS诊断明确，结合临床表现及肌电图结果，考虑感觉神经元病，患者存在运动功能下降、排汗、排便障碍，可能合并累及脊髓灰质前角运动神经元及自主神经。既往报道发现，运动神经受累患者往往血清抗Hu抗体阳性，与该患者临床特点相符。经抗肿瘤及糖皮质激素冲击治疗，患者神经功能部分恢复。

需注意的是，该患者腰椎MRI提示腰椎管狭窄、椎间盘突出，需考虑到腰椎管狭窄症的可能，该病是多种因素所致的腰椎椎管或椎间孔狭窄，进而引起腰椎神经组织受压、血液循环障碍，出现以臀部或下肢疼痛、神经源性跛行、伴或不伴腰痛症状的一组综合征，以固定的脊神经分布区为主，偶见感觉异常，上述症状可于前倾、前屈、蹲位缓解，过伸位加重，症状重，体征轻。该患者四肢感觉、运动及自主神经均受累，神经系统症状无脊神经分布特征，影像学未见脊髓压迫表现，休息及体位改变后无明显减轻，不符合腰椎管狭窄症的临床特点及诊断标准，故排除诊断。

由此病例我们体会到，对于无法解释的神经系统症状、体征或对常规治疗反应性差的患者，要警惕副肿瘤综合征，常规行胸腹部影像学检查，由于PNS往往在肿瘤发生之前起病，对于筛查阴性者，进一步行PET/CT探查隐匿性病灶，并且密切随访，以提高肺癌早期确诊率。

[1] Viau M, Renaud MC, Grégoire J, et al. Paraneoplastic syndromes associated with gynecological cancers: A systematic review[J]. Gynecol Oncol, 2017, 146(3):661-671.

[2] Zoccarato M, Gastaldi M, Zuliani L, et al. Diagnostics of paraneoplastic neurological syndromes[J]. Neurol Sci, 2017, 38(2):237-242.

[3] Posner JB. The anti-Hu syndrome: a model paraneoplastic disorder[J]. Recent Results Cancer Res, 1994, 135:77-90.

[4] Sculier C, Bentea G, Ruelle L, et al. Autoimmune paraneoplastic syndromes associated to lung cancer: A systematic review of the literature: Part 5: Neurological auto-antibodies, discussion, flow chart, conclusions[J]. Lung Cancer, 2017, 111:164-175.

[5] Murphy BL, Zalewski NL, Degnim AC, et al. Breast cancer-related paraneoplastic neurologic disease[J]. Breast Cancer Res Treat, 2017.

[7] Storstein A, Raspotnig M, Vitaliani R, et al. Prostate cancer, Hu antibodies and paraneoplastic neurological syndromes[J]. J Neurol, 2016, 263(5):1001-1007.

[8] Sghirlanzoni A, Pareyson D, Lauria G. Sensory neuron diseases[J]. Lancet Neurol, 2005, 4(6):349-361.

[9] Camdessanché JP, Jousserand G, Ferraud K, et al. The pattern and diagnostic criteria of sensory neuronopathy: a case-control study[J]. Brain, 2009, 132(7):1723-1733.

[10] Sreter KB, Barisic B, Barisic Kutija M, et al. Synchronous Adie's syndrome and type 1 antineuronal nuclear antibody (antiHu)related paraneoplastic neurological syndromes as predictors of complete response in limitedstage smallcell lung cancer: A case report[J]. Mol Clin Oncol, 2017, 6(6):921-924.

[11] Graus F, Delattre JY, Antoine JC, et al. Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2004, 75(8):1135-1140.

[12] Bataller L, Dalmau J. Paraneoplastic neurologic syndromes[J]. Neurol Clin, 2003, 21(1):221-247.

[13] Dalmau J, Gultekin HS, Posner JB.Paraneoplastic neurologic syndromes: pathogenesis and physiopathology[J]. Brain Pathol, 1999, 9(2):275-284.

[14] Cooper R,Khakoo Y,Matthay KK, et al. Opsoclonus-myoclonus-ataxia syndrome in neuroblastoma: histopathologic features-a report from the Children's Cancer Group[J]. Med Pediatr Oncol,2001,36(6),623-629.

[15] Dalmau J, Graus F, Rosenblum MK, et al. Anti-Hu-associated paraneoplastic encephalomyelitis/sensory neuronopathy. A clinical study of 71 patients[J]. Medicine (Baltimore), 1992, 71(2):59-72.

[16] Antoine JC, Mosnier JF, Honnorat J, et al. Paraneoplastic demyelinating neuropathy, subacute sensory neuropathy, and anti-Hu antibodies: clinicopathological study of an autopsy case[J]. Muscle Nerve, 1998, 21(7):850-857.

[17] Ichimura M, Yamamoto M, Kobayashi Y, et al. Tissue distribution of pathological lesions and Hu antigen expression in paraneoplastic sensory neuronopathy[J]. Acta Neuropathol, 1998, 95(6):641-648.

[18] Tanaka K, Tanaka M, Inuzuka T, et al. Cytotoxic T lymphocyte-mediated cell death in paraneoplastic sensory neuronopathy with anti-Hu antibody[J]. J Neurol Sci, 1999, 163(2):159-162.

[19] Sillevis Smitt PA, Manley GT, Posner JB. Immunization with the paraneoplastic encephalomyelitis antigen HuD does not cause neurologic disease in mice[J]. Neurology, 1995, 45(10):1873-1878.

[20] Braik T, Evans AT, Telfer M, et al. Paraneoplastic neurological syndromes: unusual presentations of cancer.A practical review[J]. Am J Med Sci,2010,340(4):301-308.

[21] Kazarian M, Laird-Offringa IA. Small-cell lung cancer-associated autoantibodies: potential applications to cancer diagnosis, early detection, and therapy[J]. Mol Cancer, 2011,10(1):33.

[22] Honnorat J, Antoine JC. Paraneoplastic neurological syndromes[J]. Orphanet J Rare Dis, 2007,2(1):22.

[23] Gungor S, Kilic B, Arslan M, et al. Hodgkin's lymphoma associated with paraneoplastic cerebellar degeneration in children: a case report and review of the literature[J]. Childs Nerv Syst, 2017,33(3):509-512.

[24] Maskery MP, Hill J, Cain JR, et al. The Utility of FDG-PET/CT in Clinically Suspected Paraneoplastic NeurologicalSyndrome: A Literature Review and Retrospective Case Series[J]. Front Neurol, 2017,8:238.

[25] Zhou L, Guan H, Liu H, et al. Clinical features and treatment of paraneoplastic neurological syndromeassociated with small cell lung cancer[J]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 2015,95(37):3023-3026.

[26] de Jongste AH, van Gelder T, Bromberg JE, et al. A prospective open-label study of sirolimus for the treatment of anti-Hu associated paraneoplastic neurological syndromes[J]. Neuro Oncol, 2015,17(1):145-150.

[27] Pelosof LC, Gerber DE. Paraneoplastic syndromes: an approach to diagnosis and treatment[J]. Mayo Clin Proc, 2010, 85(9):838-854.