激素受体阳性、HER2+乳腺癌的治疗进展

靳肖寒，贾勇圣，佟仲生

(天津医科大学肿瘤医院，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市“肿瘤防治”重点实验室，天津市恶性肿瘤临床医学研究中心，天津300060)

激素受体(HR)、人表皮生长因子受体2(HER2)是乳腺癌分子分型的一部分。临床前期研究证实，雌激素受体与人表皮生长因子受体间存在交叉反应现象，大量研究表明，HER2扩增或过表达的乳腺癌，组织分化程度低，侵袭性高，易出现内分泌耐药，而ER受体介导的信号通路，则与HER2耐药相关。事实上，HER2阳性(HER2+)乳腺癌的异质性，不仅表现为个体间对抗HER2治疗的反应差异，还体现在对内分泌治疗的反应有差异。而激素受体阳性乳腺癌对内分泌及抗HER2治疗的反应亦存在个体差异。HER2+乳腺癌患者会随着HR状态不同而有不同的生物学行为及临床特征。因此，充分认识这一部分乳腺癌的临床病理学特点，对进一步优化其临床治疗方案具有重要意义。

1 HR+/HER2+乳腺癌的临床特点

乳腺癌是一种在分子水平上有高度异质性的肿瘤[1]，20%～25%乳腺癌患者为HER2过表达或扩增型，而这些患者无病生存期(DFS)及总生存期(OS)往往较短。在HER2+的乳腺癌患者中，约50%为激素受体阳性[2]。总体来讲，HR+/HER2+乳腺癌约占10%[3]。研究发现，HR+/HER2+乳腺癌无复发生存期(RFS)及复发部位、复发方式均不同于HR-/HER2+乳腺癌，其在前5年与10后的复发率无明显变化，且复发转移部位多为骨及软组织，而HR-/HER2+乳腺癌中，复发多集中于前5年，且复发转移部位多集中于内脏[4]。

2 早期HR+/HER2+乳腺癌的治疗

2.1 靶向联合化疗的新辅助治疗 HR+/HER2+乳腺癌在新辅助化疗后pCR率低于HR-/HER2+乳腺癌患者。但部分研究发现pCR与DFS并无绝对关联性。Hamy-Petit等[5]分析对比287例早期HER2+乳腺癌应用新辅助化疗联合曲妥珠单抗与未联合曲妥珠单抗治疗，结果显示，联合组病理缓解率(pCR)、无病生存期(DFS)均获益,亚组分析，HR阴性乳腺癌接受化疗联合靶向治疗比HR阳性乳腺癌获益更明显。该研究同时分析pCR与DFS间的关联性后发现，在HR阳性乳腺癌中，pCR组与非pCR组DFS无统计学差异；而在HR阴性乳腺癌中，pCR组DFS较非pCR组延长，且差异有统计学意义。虽然HR+/HER2+乳腺癌患者不如HR-/HE2+乳腺癌患者在化疗联合靶向治疗中能获得更高的pCR率，但HR+/HER2+乳腺癌患者较低的pCR率是否意味着DFS、OS的缩短尚需进一步研究探索。

2.2 靶向联合内分泌治疗的新辅助治疗 TBCRC006实验研究纳入66例Ⅱ～Ⅲ期HER2+乳腺癌患者，研究靶向曲妥珠单抗联合拉帕替尼新辅助治疗疗效，其中39例ER阳性乳腺癌患者同时行靶向联合内分泌治疗。该研究分别统计乳腺癌原位病理缓解率和乳腺加腋下病理缓解率。结果提示ER阳性组pCR率均低于ER阴性组[6]。此表明靶向联合内分泌治疗对于部分HER2+乳腺癌患者来说有效，但ER阳性乳腺癌患者获益较小。NeoSphere临床试验研究曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合化疗新辅助治疗HER2+乳腺癌患者疗效。该研究纳入417例HER2+乳腺癌患者，分别入组曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗组、帕妥珠单抗联合紫杉醇治疗组、曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗组及曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合紫杉醇治疗组。在无化疗的曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合治疗组(ER阳性患者使用内分泌治疗)，ER阳性患者pCR率6%、ER阴性患者pCR率29%[7]。与ER阳乳腺癌患者相比，ER阴性乳腺癌患者更易从双靶向治疗中获益。虽然靶向联合内分泌治疗可使部分HR+/HER2+乳腺癌患者获得pCR,但目前靶向联合化疗仍是主流。同时，各研究亚组分析提示，HR阴性组pCR率较高于HR阳性组。可见，在HER2+乳腺癌患者中，HR阳性虽然提供了靶向联合内分泌治疗的机会，但乳腺癌患者pCR率并未因此提高。

2.3 靶向联合化疗的辅助治疗 BCIRG 006、NCCTG N9831、NSABP B-31及HREA四大临床试验奠定了曲妥珠单抗在早期HER2+乳腺癌患者辅助治疗中的地位[8]。一项对NSABP B-31和NCCTG N9831临床试验数据的联合分析表明，HER2+乳腺癌患者术后辅助化疗联合曲妥珠单抗可使DFS明显获益；亚组分析HR阳性组与HR阴性组相近。同时，联合曲妥珠单抗组OS亦有获益；亚组分析HR阳性组与HR阴性组相近[9]。从目前的研究结果来看，早期HER2+乳腺癌患者术后辅助化疗联合曲妥珠单抗靶向治疗可延长DFS、OS,其中HR表达状态并未影响其获益情况。

2.4 靶向联合内分泌治疗的辅助治疗 HER2+/HR+乳腺癌，在给予辅助化疗后序贯内分泌联合靶向治疗比单纯序贯内分泌或单纯序贯靶向治疗更获益。Vici等[10]的一项纳入441例HR+/HER2+乳腺癌的回顾性分析提示，术后辅助化疗、内分泌联合靶向治疗与不联合靶向治疗相比，5年RFS、5年OS均有明显获益，但亚组分析，当ER>50%时，联合靶向治疗并未获益。Hayashi等[11]回顾性分析了897例HER2+/HR+早期乳腺癌，辅助靶向治疗联合内分泌治疗较未联合内分泌治疗DFS、OS延长。

曲妥珠单抗的应用极大改善了HER2+乳腺癌的预后。鉴于化疗对患者机体免疫及生活质量的影响，不少学者提出能否对部分HER2+乳腺癌患者单纯行辅助靶向或靶向联合内分泌治疗，但目前尚无类似临床研究作为证据支撑[12]。Dall等[8]在一项纳入3 935例HER2+乳腺癌给予辅助曲妥珠单抗治疗的临床研究中，回顾性分析了其中232例未接受化疗的病例资料。其中HR阳性患者大部分接受内分泌治疗。结果提示，联合化疗组患者无复发生存期以及总生存期均较长。HR+/HER2+早期乳腺癌，辅助曲妥珠单抗联合化疗仍是首选治疗方案，对于部分低危或因禁忌证等原因无法化疗的患者，靶向与内分泌治疗联合的方案不失为一个合理的选择。

3 晚期HR+/HER2+乳腺癌的解救治疗

3.1 靶向联合化疗 晚期乳腺癌患者因激素受体状态不同而对抗HER2治疗反应敏感性不同。一项纳入227例HER2+乳腺癌的回顾性研究发现，以HR<1%定义HR阴性时，化疗联合靶向治疗有效率与HR状态无相关性，但当界限升高为30%时，化疗联合曲妥珠单抗治疗对HR高表达组的有效率有所降低(OR=0.422,P=0.009)。在化疗后序贯靶向治疗而未联合内分泌治疗时，HR状态与无进展生存期(PFS)几乎无相关性，而在化疗后序贯靶向联合内分泌治疗时，HR阳性组且低表达组(30%>HR>1%)有统计学意义的获益[13]。Vaz-luis等[14]做了一项纳入164例HER2+乳腺癌的病例研究，分析影响晚期一线化疗联合靶向治疗(HR阳性者联合内分泌治疗)疗效的相关因素，结果提示，术后未行辅助曲妥珠单抗治疗及激素受体阳性乳腺癌晚期一线应用曲妥珠单抗获益更明显。

3.2 靶向联合内分泌治疗 Kaufman等[15]做了一项纳入207例HR+/HER2+绝经后乳腺癌的研究，随机分为阿那曲唑联合曲妥珠单抗组与单用阿那曲唑组，结果提示，联合组PFS有统计学意义上的获益。Huober等[16]研究发现，在HR+/HER2+乳腺癌中，来曲唑联合曲妥珠单抗组较来曲唑组PFS更加获益(中位PFS: 3.3 vs 14.1个月)。而HR+/HER2+组来曲唑联合曲妥珠单抗治疗与HR+/HER2-乳腺癌组单用来曲唑相比中位PFS相近(PFS:14.1 vs 15个月)。对于绝经后HR+/HER2+转移性乳腺癌患者，芳香化酶抑制剂联合曲妥珠单抗存在PFS优势。 Johnston等[17]分析对比阿那曲唑联合拉帕替尼与阿那曲唑联合安慰剂在绝经后、HR阳性的晚期乳腺癌中的作用，结果提示，HER2+乳腺癌，阿那曲唑联合拉帕替尼组有PFS获益；而在HR+/HER2-晚期乳腺癌中联合组PFS无明显获益。COX回归分析提示，在HER2阴性患者中，内分泌治疗患者往往预后较好。Finn等[18]对ER、PR半定量分析得出结论，在HER2阴性乳腺癌中，ER低表达时，阿那曲唑联合拉帕替尼组比阿那曲唑联合安慰剂组有统计学意义上的获益(PFS:13.6 vs 6.7个月，P=0.01)，而在ER高表达组，两治疗组间无统计学差异(PFS:13.6 vs 14.2个月，P=0.83)。对于绝经后HR+/HER2+转移性乳腺癌患者，芳香化酶抑制剂联合帕替尼存在PFS优势，在部分ER低表达的HER2阴性患者中，这种优势仍然存在。

一项纳入290例ER阳性晚期一线乳腺癌患者的二期临床实验研究发现，与单用他莫昔芬组相比，他莫昔芬联合吉非替尼组无进展生存期有获益可能(PFS：10.9 vs 8.8个月；HR=0.84,P=0.314)。亚组分析，在HER2+部分此趋势依然存在(HR=0.54;95%CI0.25～1.15;P=0.111)。但辅助或一线应用芳香化酶抑制剂联合吉非替尼时并无获益(PFS：5.7 vs 7.0个月；HR=1.16；P=0.577)[19]。他莫昔芬联合吉非替尼治疗效果仍需进一步研究验证。Cristofanilli等[20]进行的一项纳入93例HR阳性绝经后乳腺癌患者的研究则发现，阿那曲唑联合吉非替尼组的PFS较阿那曲唑联合安慰剂组获益明显(HR=0.55；95%CI0.32～0.94；中位PFS：14.7 VS 8.4个月)。阿那曲唑联合吉非替尼对比阿那曲唑PFS显著延长，这一结果尚需大型Ⅲ期临床研究验证。

ALTERNATIVE临床试验评估抗HER2双靶向联合芳香化酶抑制剂治疗HR+/HER2+晚期乳腺癌患者。该研究最新结果提示，曲妥珠单抗联合芳香化酶抑制剂基础上加用拉帕替尼可明显提高PFS(中位PFS：11 vs 5.7个月；HR=0.62；95%CI0.45～0.88;P=0.006)[2]。双靶向HER2联合内分泌治疗较单靶向联合内分泌治疗临床获益明显。

目前，尚无研究直接比较内分泌联合靶向治疗与化疗联合靶向治疗，且尚未证实内分泌联合靶向治疗有生存获益，但大量研究证实，内分泌联合靶向治疗可以延长PFS[15，16]。ASCO指南推荐HER2+乳腺癌一线应用抗HER2治疗联合化疗，同时将内分泌联合靶向治疗作为一种选择[21]。HR+/HER2+晚期乳腺癌患者，目前临床一般首选抗HER2靶向治疗联合化疗,采用抗HER2靶向联合内分泌治疗作为维持治疗方案。

综上所述，HR+/HER2+乳腺癌是一类生物学行为独特的个体，目前对于这一类乳腺癌患者的优化管理仍存在不确定性。近期的回顾性研究发现，HR、HER2表达水平对内分泌治疗、靶向治疗疗效均有影响。Vici等[22]研究发现，当ER表达水平低于50%时，HR+/HER2+乳腺癌的生物学特性倾向于HER2过表达型乳腺癌，对于该类型乳腺癌，治疗可选择化疗联合抗HER2治疗或内分泌治疗联合抗HER2治疗，其中抗HER2治疗是该型乳腺癌治疗的骨架。当ER表达水平大于50%时，HR+/HER2+乳腺癌的生物学特性倾向于Luminal B型HER2阴性乳腺癌，该类乳腺癌治疗主要以内分泌治疗或化疗为主，抗HER2治疗获益不明显。2015年1月，美国提出“精准医学计划”，提倡发展个体化医疗，我们期待进一步的研究为HR+/HER2+乳腺癌提供更有针对性的个体化治疗。